«Давайте уберем запах гнили, и у вас улучшится эмоциональное состояние»
Тухлая рыба вызывает у нас отвращение — так обоняние бережет наше здоровье. Мы ищем партнера жизни по запаху — так иммунная система беспокоится о здоровье нашего потомства. И отвращение, и влечение вызывают у нас молекулы одного класса, так называемые следовые амины. Кажется, мы воспринимаем их гораздо глубже, чем просто обонятельными рецепторами. Недавно эти молекулы и рецепторы к ним вышли в авангард нейрофармакологии. Один из самых цитируемых ученых мира, директор Института трансляционной медицины СПбГУ Рауль Гайнетдинов рассказал, в чем заключается перспективность следовых аминов, чем крысы лучше мышей и как он в 1990-х содержал лабораторию на деньги от МММ.
— В 1992 году я защитил кандидатскую и еще четыре года пытался бороться за возможность делать науку в России. 1990-е годы, веселые времена были: года три я кормил лабораторию на «грант» МММ.
— Вам дал грант Мавроди?
— Нет, конечно, не Мавроди мне дал грант на научные исследования. Я сам сыграл в МММ довольно рано, я рискнул и успел вытащить деньги. И на эти самые деньги года три кормил свою группу и семью.
В 1996 году стало ясно, что работать уже невозможно, группа развалилась, и я рванул в США, в Университет Дьюка к человеку по имени Марк Карон. К нашему огромному сожалению, он ушел от нас в прошлом году. Я тогда считал и до сих пор считаю, что он был номер один в дофаминовой области (после лауреата Нобелевской премии Арвида Карлссона). Он был потрясающий многоплановый исследователь, был одинаково силен в фармакологии, поведении животных и молекулярной биологии. Других таких экспертов тогда не было, никто не мог говорить обо всех этих вещах на высоком уровне одновременно. А он спрашивал: вы делали такой-то тест поведенческий на животных? — и одновременно говорил про мутации рецепторов и их биохимические свойства. Меня это страшно впечатлило.
Я приехал к Марку, и мы стали вместе работать по этой очень горячей теме, мы опубликовали в итоге более ста статей с использованием мутантов — грызунов нокаутных линий.
— Речь идет о крысах или мышах?
— Крысы, конечно, всегда предпочтительнее, но работать с ними сложнее, и тогда были доступны технологии для направленных мутаций только для мышей. Мутантные крысы появились позже, только когда появился метод CRISPR-Cas для генетической модификации. На крысах гораздо более тонкие вещи можно изучать, их репертуар поведения на порядок больше.
— Кажется, мы забежали сильно вперед, не определившись с терминами. Что такое вообще этот пресловутый нокаут и зачем он нужен?
— Правильный вопрос. Нокаут — генетический метод выключения определенного гена. Животное сохраняет жизнеспособность и вообще чувствует себя прекрасно, но ровно один ген элиминирован, нет этого гена, и соответственно, нет этого белка. Это позволяет таких животных использовать как очень хорошие модели некоторых заболеваний людей и пробовать на них методы терапии. Сейчас такие модификации делают методом CRISPRCas, раньше это были другие методики, но смысл именно в том, чтобы выключить определенный ген.
— Понятно, нокаут — это средство, но какова же цель?
— Мне лично эти нокауты нужны для моей конкретной задачи: я пытаюсь найти новые мишени для фармакологических средств, чтоб чтото изменить в состоянии мозга. Нокаутов я использую как модели различных расстройств и заболеваний: например, много дофамина — это шизофрения, наркомания. И я ищу лекарства, которые могут влиять у мышей на эту мишень. Если это работает на мышах, тогда на людях можно попробовать. Модели есть разные. У меня есть крысы, у которых много дофамина. Есть — у которых нет серотонина. А моя основная теперь тематика — следовые амины, trace amines.
Я их зову двоюродными братьями дофамина: их структуры похожи, они были открыты до норадреналина и дофамина, но никто не мог понять, какова их функциональная роль.
Все стало чуть понятнее, когда были открыты их рецепторы, которые относятся к классу GPCR — рецепторы, сопряженные с G-белком. А случилось открытие этого класса рецепторов именно в Университете Дьюка. Эта была лаборатория Боба Лефковица, который в 2012 году за работу по открытию GPCR получил Нобелевскую премию. Марк Карон был у него первым постдоком, а потом открыл свою лабораторию рядом, но эти две лаборатории фактически работали как одна. Боб и Марк всю жизнь сидели в соседних кабинетах, я в итоге близко работал с ними обоими и считаю их обоих своими учителями. Так вот, они открыли первый рецептор (это был бета2-адренорецептор, который активируется адреналином) и нагло заявили в своей статье в Nature, что таких рецепторов будет много. Но их оказалось более 800! И ни в каком своем сумасшедшем сне они не могли представить себе, что их настолько много будет — 4% генома оказались GPCR. Еще так могу пояснить — всего у нас 20 тыс. генов, и 800 с лишним — это GPCR, и они играют огромную роль в функционировании нашего организма. Например, гистаминовые GPCR, опиоидные рецепторы, адренергические, серотониновые, дофаминовые и так далее — они отвечают за перенос сигнала снаружи клетки внутрь. Это огромнейшая тематика, и в фармакологии это отражается — до 40% всех используемых в клинике соединений либо активируют (агонисты), либо блокируют (антагонисты) какие-то из этих рецепторов. Например, все