Отрывок из книги «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

N+1Наука

«От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

Сколько времени уходит на разработку лекарств? Почему далеко не каждая удачная идея превращается в таблетки? В книге «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера» (издательство «Дискурс») биофизик, доктор биологических наук Григорий Никифорович описывает тернистый путь, который проходят новые препараты. Оргкомитет премии «Просветитель» включил эту книгу в «длинный список» из 24 книг, среди которых будут выбраны финалисты и лауреаты премии. N + 1 предлагает своим читателям ознакомиться с отрывком, в котором рассказывается о концепции биологически активной конформации и о том, почему сведения о пространственных структурах рецепторов означали революцию в драг-дизайне.

Самая интересная конформация

Вот уже несколько раз упоминалось, что у активных аналогов пептидов циклизация закрепляет «правильную» трехмерную структуру. Именно эта конформация узнается молекулами, с которыми пептиды связываются — рецепторами, — в результате чего запускается каскад биохимических реакций, который приводит к тому или иному физиологическому эффекту. Поэтому знание «правильной» конформации данного пептида очень важно для направленного драг-дизайна.

Драг-дизайнеры поняли это давно и даже заблаговременно дали название такой конформации: биологически активная, или конформация на рецепторе (receptor-bound). Выяснить пространственное строение биоактивной конформации данного пептида можно, сравнив наборы возможных трехмерных структур нескольких активных и неактивных аналогов: у всех активных аналогов в них найдется биоактивная конформация, а у неактивных она будет отсутствовать. Из-за гибкости коротких пептидных цепочек в растворе экспериментальные методы, дающие представление лишь об усредненных структурах аналогов, здесь не подойдут. Остаются методы теоретические — конформационные расчеты.

И поскольку такая технология в нашей группе была налажена, модели биологически активных конформаций энкефалина, ангиотензина и других пептидов не заставили себя ждать. Тогда мы базировались в основном в Риге, в Институте органического синтеза, и наши коллеги, пептидные химики активно использовали эти модели для синтеза новых аналогов. Во многих случаях — но не всегда — им сопутствовал успех. Расчетные модели с предсказаниями тех же конформаций для тех же пептидов появились и за рубежом; по большей части — но, опять-таки, не всегда — они совпадали с нашими.

Сама же концепция расчета биоактивной конформации пептида с помощью сравнения наборов низкоэнергетических структур активных и неактивных его аналогов вызвала большой интерес и широко утвердилась. На нашу первую статью на эту тему в журнале FEBS Letters (в 1978 году одолеть бюрократические барьеры в Латвии оказалось легче, чем в Белоруссии) откликнулись многие исследователи со всего мира. В те времена ознакомиться с текстом статьи можно было, прислав автору просьбу выслать оттиск — не по электронной, а по обычной почте. Таких запросов пришло более двухсот; мы повесили на стене карту мира и отмечали на ней адреса, откуда они были отправлены — из Европы, США, Австралии, Азии, Южной Америки и даже из Африки. О том, чтобы самим побывать в этих местах, нам, провинциалам, нечего было и мечтать.

Концепция концепцией — но прямого эксперимента, подтверждающего, что именно благодаря конформации пептид выбирает взаимодействие с тем или иным специфическим рецептором, поставлено не было. Мы провели его только через несколько лет, когда я работал уже в Сент-Луисе. Первые четыре аминокислоты заинтересовавшего нас линейного семичленного пептида напоминали последовательность энкефалина, а о фрагменте, состоящем из четырех последних аминокислот (фрагменты пересекались), было известно, что он обладает эффектом холецистокинина, пептида, регулирующего выброс желчи в кишечник. В положениях 2 и 5 этого пептида разместили неприродные аминокислоты; тем не менее он прочно связывался с рецепторами холецистокинина, не обращая внимания на опиоидные рецепторы, с которыми взаимодействует энкефалин. Но как только боковые цепи в положениях 2 и 5 чуть-чуть модифицировали и замкнули валентную связь между ними, получившееся циклическое соединение столь же прочно связалось с опиоидными рецепторами, игнорируя рецепторы холецистокинина. При этом по химическому строению линейный пептид от циклического отличался минимально: лишь одна функциональная группировка была заменена на другой атом.

Разумеется, до того как планировать синтез нового пептида, конформационные расчеты подтвердили, что цикл 2–5 способен принять пространственную структуру, подобную предсказанной ранее биологически активной конформации энкефалина. Вообще, эта работа еще раз продемонстрировала необходимость тесного сотрудничества расчетчиков, химиков и биологов из разных лабораторий и даже разных стран. Впрочем, слово «даже» тут неуместно: ведь нет науки белорусской, латышской, российской или американской — наука едина и только единой и может существовать. В данном случае расчеты и химический синтез были проведены у нас в Вашингтонском университете Сент-Луиса; там же, но на другой кафедре, прошла часть биологических испытаний; а остальные испытания осуществлялись в Канаде (Монреальский университет) и Франции (Университет в Монпелье). При этом участники руководствовались не меркантильными интересами — разве что возможностью опубликовать совместную статью, — а научным любопытством и, хотелось бы думать, взаимной симпатией.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

CAR-NK-терапия из донорских стволовых клеток помогла пациентке с системной склеродермией CAR-NK-терапия из донорских стволовых клеток помогла пациентке с системной склеродермией

Исследователи сообщили об успешном лечении тяжелой системной склеродермии

N+1
Как прославились Гудков, Маркони и Поперечный: всё о самых смешных парнях страны Как прославились Гудков, Маркони и Поперечный: всё о самых смешных парнях страны

О самых перспективных и смешных парнях страны

Cosmopolitan
Астрономы увидели старт образования экзопланет в протопланетном диске Астрономы увидели старт образования экзопланет в протопланетном диске

Как образовываются твердые тела в диске протозвезды

N+1
10 фишек Windows 95, которые мы используем до сих пор 10 фишек Windows 95, которые мы используем до сих пор

Многие решения из Windows 95 стали стандартными для всех последующих ОС

Популярная механика
Мемолог или вайб-менеджер: какие новые профессии придумал российский бизнес и зачем Мемолог или вайб-менеджер: какие новые профессии придумал российский бизнес и зачем

Какие необычные позиции появились в российских компаниях за последние пару лет

Forbes
Иллюзия обмена телами заставила друзей почувствовать себя похожими Иллюзия обмена телами заставила друзей почувствовать себя похожими

Ощущение тела тесно связано с самовосприятием личности

N+1
Новая роскошь Новая роскошь

Современный респектабельный интерьер с предметами мебели от люксовых брендов

SALON-Interior
8 фактов о фильме «Вспомнить всё» 8 фактов о фильме «Вспомнить всё»

Все самое важное и интересное о культовой фантастике от Пола Верховена

Maxim
Меняем картридж: какая продукция ударит по карману Меняем картридж: какая продукция ударит по карману

На чем не стоит экономить при обслуживании оргтехники дома и в офисе

Популярная механика
Каменные джунгли Каменные джунгли

Мальдивцы стараются спасти свои леса от глобального потепления, сажая кораллы

Вокруг света
Щит для чистого дыхания Щит для чистого дыхания

Вместе с воздухом в организм могут попадать вредные вещества и организмы

Популярная механика
Невидимый абьюз: когда старые люди терпят суровое обращение Невидимый абьюз: когда старые люди терпят суровое обращение

Как старение пожилых родителей часто в корне меняют жизнь взрослых детей

Psychologies
Изысканная кулинария путешественника. Сырная лепёшка из лаваша Изысканная кулинария путешественника. Сырная лепёшка из лаваша

Андрей Грязнов, основатель Gryaznov Restogroup, продолжает делиться рецептами

4x4 Club
8 вещей, которые делают твою фигуру квадратной — подбираем правильный фасон 8 вещей, которые делают твою фигуру квадратной — подбираем правильный фасон

Неправильно подобранная вещь превращает идеальную фигуру в нечто бесформенное

Cosmopolitan
Малиновый — сухой, лимонный — жирной: 10 рецептов льда для разных типов кожи Малиновый — сухой, лимонный — жирной: 10 рецептов льда для разных типов кожи

Косметический лед – настоящее спасение для твоей кожи в жару

Cosmopolitan
Взрыв мозга: логическая задача, не имевшая решения более 200 лет Взрыв мозга: логическая задача, не имевшая решения более 200 лет

Один ученый как-то раз пытался решить эту логическую задачу и не смог

Популярная механика
«Не следуйте глупым правилам»: Илон Маск назвал 7 главных способов повысить продуктивность «Не следуйте глупым правилам»: Илон Маск назвал 7 главных способов повысить продуктивность

Наконец-то мы дождались советов от старины Маска

Playboy
Девочки, живущие в Cети Девочки, живущие в Cети

Люди встречаются, общаются и расстаются в интернете

Cosmopolitan
Любит - не любит? Что означает положение Венеры в гороскопе твоего мужчины Любит - не любит? Что означает положение Венеры в гороскопе твоего мужчины

Как узнать, где у твоего мужчины Венера и что это значит для вашей любви

Cosmopolitan
Лидар разглядел метровые детали за 45 километров Лидар разглядел метровые детали за 45 километров

Устройство научили формировать изображения далеких объектов по 3 пикселям

N+1
Александр Сокуров Александр Сокуров

Правила жизни Александра Сокурова

Esquire
Обзор Navitel R700 GPS Dual: все увидеть, ничего не пропустить... Обзор Navitel R700 GPS Dual: все увидеть, ничего не пропустить...

Материал о том, как работает на практике видеорегистратор Navitel R700 GPS Dual

CHIP
Не обязательно Disney. Пять красивых и необычных мультфильмов для всей семьи Не обязательно Disney. Пять красивых и необычных мультфильмов для всей семьи

5 мультфильмов, которые стоит добавить к семейному просмотру

Seasons of life
Астрономы нашли холодный молекулярный газ в галактическом ветре Млечного Пути Астрономы нашли холодный молекулярный газ в галактическом ветре Млечного Пути

Молекулярный газ исходит из центра Галактики с облаками атомарного водорода

N+1
Считай онлайн Считай онлайн

Прежде чем взять кредит в банке, взвесь свои возможности

Лиза
Век на месте Век на месте

Зальцбургскому фестивалю исполняется 100 лет

Weekend
Ученые предложили сценарий существования жизни в облаках Венеры Ученые предложили сценарий существования жизни в облаках Венеры

Она должна будет падать вниз и подниматься обратно

N+1
Признаки женатого мужчины, которые видны не сразу — распознаем обманщика Признаки женатого мужчины, которые видны не сразу — распознаем обманщика

Отношения с женатым мужчиной

Cosmopolitan
Неожиданные привычки, которые помогут прийти в желанную форму – начни сейчас! Неожиданные привычки, которые помогут прийти в желанную форму – начни сейчас!

Поможем тебе влюбиться в здоровый образ жизни без труда и жертв

Cosmopolitan
«Миллиардеры — это очень мужской клуб»: Светлана Миронюк о том, когда в российском списке Forbes появится больше женщин «Миллиардеры — это очень мужской клуб»: Светлана Миронюк о том, когда в российском списке Forbes появится больше женщин

Профессор бизнес-практики Светлана Миронюк о закрытом мужском клубе миллиардеров

Forbes
Открыть в приложении