Отрывок из книги «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

N+1Наука

«От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

Сколько времени уходит на разработку лекарств? Почему далеко не каждая удачная идея превращается в таблетки? В книге «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера» (издательство «Дискурс») биофизик, доктор биологических наук Григорий Никифорович описывает тернистый путь, который проходят новые препараты. Оргкомитет премии «Просветитель» включил эту книгу в «длинный список» из 24 книг, среди которых будут выбраны финалисты и лауреаты премии. N + 1 предлагает своим читателям ознакомиться с отрывком, в котором рассказывается о концепции биологически активной конформации и о том, почему сведения о пространственных структурах рецепторов означали революцию в драг-дизайне.

Самая интересная конформация

Вот уже несколько раз упоминалось, что у активных аналогов пептидов циклизация закрепляет «правильную» трехмерную структуру. Именно эта конформация узнается молекулами, с которыми пептиды связываются — рецепторами, — в результате чего запускается каскад биохимических реакций, который приводит к тому или иному физиологическому эффекту. Поэтому знание «правильной» конформации данного пептида очень важно для направленного драг-дизайна.

Драг-дизайнеры поняли это давно и даже заблаговременно дали название такой конформации: биологически активная, или конформация на рецепторе (receptor-bound). Выяснить пространственное строение биоактивной конформации данного пептида можно, сравнив наборы возможных трехмерных структур нескольких активных и неактивных аналогов: у всех активных аналогов в них найдется биоактивная конформация, а у неактивных она будет отсутствовать. Из-за гибкости коротких пептидных цепочек в растворе экспериментальные методы, дающие представление лишь об усредненных структурах аналогов, здесь не подойдут. Остаются методы теоретические — конформационные расчеты.

И поскольку такая технология в нашей группе была налажена, модели биологически активных конформаций энкефалина, ангиотензина и других пептидов не заставили себя ждать. Тогда мы базировались в основном в Риге, в Институте органического синтеза, и наши коллеги, пептидные химики активно использовали эти модели для синтеза новых аналогов. Во многих случаях — но не всегда — им сопутствовал успех. Расчетные модели с предсказаниями тех же конформаций для тех же пептидов появились и за рубежом; по большей части — но, опять-таки, не всегда — они совпадали с нашими.

Сама же концепция расчета биоактивной конформации пептида с помощью сравнения наборов низкоэнергетических структур активных и неактивных его аналогов вызвала большой интерес и широко утвердилась. На нашу первую статью на эту тему в журнале FEBS Letters (в 1978 году одолеть бюрократические барьеры в Латвии оказалось легче, чем в Белоруссии) откликнулись многие исследователи со всего мира. В те времена ознакомиться с текстом статьи можно было, прислав автору просьбу выслать оттиск — не по электронной, а по обычной почте. Таких запросов пришло более двухсот; мы повесили на стене карту мира и отмечали на ней адреса, откуда они были отправлены — из Европы, США, Австралии, Азии, Южной Америки и даже из Африки. О том, чтобы самим побывать в этих местах, нам, провинциалам, нечего было и мечтать.

Концепция концепцией — но прямого эксперимента, подтверждающего, что именно благодаря конформации пептид выбирает взаимодействие с тем или иным специфическим рецептором, поставлено не было. Мы провели его только через несколько лет, когда я работал уже в Сент-Луисе. Первые четыре аминокислоты заинтересовавшего нас линейного семичленного пептида напоминали последовательность энкефалина, а о фрагменте, состоящем из четырех последних аминокислот (фрагменты пересекались), было известно, что он обладает эффектом холецистокинина, пептида, регулирующего выброс желчи в кишечник. В положениях 2 и 5 этого пептида разместили неприродные аминокислоты; тем не менее он прочно связывался с рецепторами холецистокинина, не обращая внимания на опиоидные рецепторы, с которыми взаимодействует энкефалин. Но как только боковые цепи в положениях 2 и 5 чуть-чуть модифицировали и замкнули валентную связь между ними, получившееся циклическое соединение столь же прочно связалось с опиоидными рецепторами, игнорируя рецепторы холецистокинина. При этом по химическому строению линейный пептид от циклического отличался минимально: лишь одна функциональная группировка была заменена на другой атом.

Разумеется, до того как планировать синтез нового пептида, конформационные расчеты подтвердили, что цикл 2–5 способен принять пространственную структуру, подобную предсказанной ранее биологически активной конформации энкефалина. Вообще, эта работа еще раз продемонстрировала необходимость тесного сотрудничества расчетчиков, химиков и биологов из разных лабораторий и даже разных стран. Впрочем, слово «даже» тут неуместно: ведь нет науки белорусской, латышской, российской или американской — наука едина и только единой и может существовать. В данном случае расчеты и химический синтез были проведены у нас в Вашингтонском университете Сент-Луиса; там же, но на другой кафедре, прошла часть биологических испытаний; а остальные испытания осуществлялись в Канаде (Монреальский университет) и Франции (Университет в Монпелье). При этом участники руководствовались не меркантильными интересами — разве что возможностью опубликовать совместную статью, — а научным любопытством и, хотелось бы думать, взаимной симпатией.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

Орхидея отрастила «палец» для самоопыления Орхидея отрастила «палец» для самоопыления

Как орхидея адаптировалась к нехватке опылителей в темном подлеске

N+1
Глава из книги Филипа Пулмана «Книга пыли. Тайное содружество» Глава из книги Филипа Пулмана «Книга пыли. Тайное содружество»

Новый роман Филипа Пулмана «Книга пыли. Тайное содружество»

СНОБ
Шимпанзе используют «деревянный телеграф» для удаленного общения Шимпанзе используют «деревянный телеграф» для удаленного общения

Ученые знают, что шимпанзе барабанят по деревьям, но только сейчас поняли, зачем

ТехИнсайдер
Дневник пропавшего туриста. Мистический случай на Лофотенах Дневник пропавшего туриста. Мистический случай на Лофотенах

Эти события реально произошли в августе 2017 года

4x4 Club
«Кухня Древнего мира» «Кухня Древнего мира»

О сырах, которые в Древнем Риме считались скромной пищей

N+1
9 отличных фильмов о тюрьме и заключенных, которые ты, скорее всего, не видел 9 отличных фильмов о тюрьме и заключенных, которые ты, скорее всего, не видел

9 разных по стилистике и тематике, но отличных фильмов о тюрьмах и заключенных!

Maxim
Молодильные ягоды: Как сделать маску из клубники Молодильные ягоды: Как сделать маску из клубники

Второй месяц лета — время клубники

Seasons of life
«Не ясно, зачем целенаправленно убивают мелкий бизнес»: кто стал жертвой реформы жилищного строительства «Не ясно, зачем целенаправленно убивают мелкий бизнес»: кто стал жертвой реформы жилищного строительства

Переход на эскроу-счета существенно сократил численность небольших застройщиков

Forbes
Хроническую боль связали с работой ядерного транспортного белка Хроническую боль связали с работой ядерного транспортного белка

Над природой нейропатической боли врачи и ученые бьются уже долгое время

N+1
Сестры милосердия. Как женщины изменили систему здравоохранения Сестры милосердия. Как женщины изменили систему здравоохранения

Отрывок о сестрах милосердия, которые до последнего боролись за жизни

Forbes
24 часа с Сати Казановой 24 часа с Сати Казановой

Cosmo провел день с певицей Сати Казановой

Cosmopolitan
6 основных причин внезапного набора веса (и не все из них очевидные) 6 основных причин внезапного набора веса (и не все из них очевидные)

Колебания веса — обычное дело, но иногда на это стоит обратить внимание

Playboy
Роковая стружка Роковая стружка

Как металлические частицы помешали российскому модулю для МКС

N+1
Золотые промыслы в Восточной Сибири Золотые промыслы в Восточной Сибири

Как добывалось золото в Восточной Сибири, и сколько за то получали добытчики

Вокруг света
Аэробные бактерии повредили легкие при кислородном отравлении Аэробные бактерии повредили легкие при кислородном отравлении

Патогенез кислородного повреждения легких стал полнее

N+1
Он и оно: как кофе управляет нашим организмом Он и оно: как кофе управляет нашим организмом

Все что вы хотели знать о кофе, включая «он» или «оно»

Популярная механика
«Руководитель должен растить скамейку запасных». Карьерные советы члена правления «Сибур» «Руководитель должен растить скамейку запасных». Карьерные советы члена правления «Сибур»

Марина Медведева рассказала о своих принципах, неудачах и стремлениях

Forbes
Дары модернизации Дары модернизации

Анна Толстова о российском молодом искусстве и его перспективах

Weekend
Хотел опередить Waymo и Uber, но амбиции привели к проблемам с партнёрами: история беспилотного стартапа May Mobility Хотел опередить Waymo и Uber, но амбиции привели к проблемам с партнёрами: история беспилотного стартапа May Mobility

Как May Mobility стремилась заменить общественный транспорт

VC.RU
Не просто инвестор: зачем Мария Шарапова вложилась в международный ЗОЖ-стартап Не просто инвестор: зачем Мария Шарапова вложилась в международный ЗОЖ-стартап

Мария Шарапова заключила сотрудничество с ведущей wellness-компанией Therabody

Forbes
«Тайны усыновления у нас в стране нет»: приемная мать двоих детей честно рассказывает свою историю «Тайны усыновления у нас в стране нет»: приемная мать двоих детей честно рассказывает свою историю

Генетик, блогер, приемная мама двоих детей подробно описывает свое родительство

Forbes
Как бросить курить: самые эффективные методы Как бросить курить: самые эффективные методы

Мода на здоровый образ жизни как бы намекает, что от сигарет пора отказаться

Cosmopolitan
Крупные устья кротовых нор позволят человеку пережить приливные силы Крупные устья кротовых нор позволят человеку пережить приливные силы

Опасны ли кротовые норы — гипотетические туннели в пространстве-времени?

N+1
Синрин-йоку: Искусство гулять в лесу Синрин-йоку: Искусство гулять в лесу

Жители Японии все что угодно могут превратить в высокое искусство

Seasons of life
Периодическое гамма-излучение в газовом облаке связали с прецессией соседнего микроквазара Периодическое гамма-излучение в газовом облаке связали с прецессией соседнего микроквазара

Астрофизики нашли периодический источник гамма-излучения

N+1
Как компактно собрать чемодан: 17 лучших советов для путешественников Как компактно собрать чемодан: 17 лучших советов для путешественников

Лайфхак: как правильно упаковать чемодан и сэкономить место в багаже

Playboy
Правила жизни Дастина Хоффмана Правила жизни Дастина Хоффмана

Правила жизни актера Дастина Хоффмана

Esquire
Укус осы: первая помощь, чего ждать, что делать в случае аллергии Укус осы: первая помощь, чего ждать, что делать в случае аллергии

Как избежать укусов ос, а также что делать, если вас все же ужалили

VOICE
Гид Esquire по правильному мужскому питанию Гид Esquire по правильному мужскому питанию

Обстоятельный ликбез о слагаемых сбалансированного мужского рациона

Esquire
Индустрия в авангарде Индустрия в авангарде

Как «белая металлургия» на Урале побеждала черную

N+1
Открыть в приложении