Отрывок из книги «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

N+1Наука

«От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

Сколько времени уходит на разработку лекарств? Почему далеко не каждая удачная идея превращается в таблетки? В книге «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера» (издательство «Дискурс») биофизик, доктор биологических наук Григорий Никифорович описывает тернистый путь, который проходят новые препараты. Оргкомитет премии «Просветитель» включил эту книгу в «длинный список» из 24 книг, среди которых будут выбраны финалисты и лауреаты премии. N + 1 предлагает своим читателям ознакомиться с отрывком, в котором рассказывается о концепции биологически активной конформации и о том, почему сведения о пространственных структурах рецепторов означали революцию в драг-дизайне.

Самая интересная конформация

Вот уже несколько раз упоминалось, что у активных аналогов пептидов циклизация закрепляет «правильную» трехмерную структуру. Именно эта конформация узнается молекулами, с которыми пептиды связываются — рецепторами, — в результате чего запускается каскад биохимических реакций, который приводит к тому или иному физиологическому эффекту. Поэтому знание «правильной» конформации данного пептида очень важно для направленного драг-дизайна.

Драг-дизайнеры поняли это давно и даже заблаговременно дали название такой конформации: биологически активная, или конформация на рецепторе (receptor-bound). Выяснить пространственное строение биоактивной конформации данного пептида можно, сравнив наборы возможных трехмерных структур нескольких активных и неактивных аналогов: у всех активных аналогов в них найдется биоактивная конформация, а у неактивных она будет отсутствовать. Из-за гибкости коротких пептидных цепочек в растворе экспериментальные методы, дающие представление лишь об усредненных структурах аналогов, здесь не подойдут. Остаются методы теоретические — конформационные расчеты.

И поскольку такая технология в нашей группе была налажена, модели биологически активных конформаций энкефалина, ангиотензина и других пептидов не заставили себя ждать. Тогда мы базировались в основном в Риге, в Институте органического синтеза, и наши коллеги, пептидные химики активно использовали эти модели для синтеза новых аналогов. Во многих случаях — но не всегда — им сопутствовал успех. Расчетные модели с предсказаниями тех же конформаций для тех же пептидов появились и за рубежом; по большей части — но, опять-таки, не всегда — они совпадали с нашими.

Сама же концепция расчета биоактивной конформации пептида с помощью сравнения наборов низкоэнергетических структур активных и неактивных его аналогов вызвала большой интерес и широко утвердилась. На нашу первую статью на эту тему в журнале FEBS Letters (в 1978 году одолеть бюрократические барьеры в Латвии оказалось легче, чем в Белоруссии) откликнулись многие исследователи со всего мира. В те времена ознакомиться с текстом статьи можно было, прислав автору просьбу выслать оттиск — не по электронной, а по обычной почте. Таких запросов пришло более двухсот; мы повесили на стене карту мира и отмечали на ней адреса, откуда они были отправлены — из Европы, США, Австралии, Азии, Южной Америки и даже из Африки. О том, чтобы самим побывать в этих местах, нам, провинциалам, нечего было и мечтать.

Концепция концепцией — но прямого эксперимента, подтверждающего, что именно благодаря конформации пептид выбирает взаимодействие с тем или иным специфическим рецептором, поставлено не было. Мы провели его только через несколько лет, когда я работал уже в Сент-Луисе. Первые четыре аминокислоты заинтересовавшего нас линейного семичленного пептида напоминали последовательность энкефалина, а о фрагменте, состоящем из четырех последних аминокислот (фрагменты пересекались), было известно, что он обладает эффектом холецистокинина, пептида, регулирующего выброс желчи в кишечник. В положениях 2 и 5 этого пептида разместили неприродные аминокислоты; тем не менее он прочно связывался с рецепторами холецистокинина, не обращая внимания на опиоидные рецепторы, с которыми взаимодействует энкефалин. Но как только боковые цепи в положениях 2 и 5 чуть-чуть модифицировали и замкнули валентную связь между ними, получившееся циклическое соединение столь же прочно связалось с опиоидными рецепторами, игнорируя рецепторы холецистокинина. При этом по химическому строению линейный пептид от циклического отличался минимально: лишь одна функциональная группировка была заменена на другой атом.

Разумеется, до того как планировать синтез нового пептида, конформационные расчеты подтвердили, что цикл 2–5 способен принять пространственную структуру, подобную предсказанной ранее биологически активной конформации энкефалина. Вообще, эта работа еще раз продемонстрировала необходимость тесного сотрудничества расчетчиков, химиков и биологов из разных лабораторий и даже разных стран. Впрочем, слово «даже» тут неуместно: ведь нет науки белорусской, латышской, российской или американской — наука едина и только единой и может существовать. В данном случае расчеты и химический синтез были проведены у нас в Вашингтонском университете Сент-Луиса; там же, но на другой кафедре, прошла часть биологических испытаний; а остальные испытания осуществлялись в Канаде (Монреальский университет) и Франции (Университет в Монпелье). При этом участники руководствовались не меркантильными интересами — разве что возможностью опубликовать совместную статью, — а научным любопытством и, хотелось бы думать, взаимной симпатией.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

«Научное волонтерство: Делаем науку вместе» «Научное волонтерство: Делаем науку вместе»

К каким исследованиям ученые впервые привлекли добровольцев

N+1
Пойти по дорогам Ломоносова: как в Архангельской области развивают деревенский туризм Пойти по дорогам Ломоносова: как в Архангельской области развивают деревенский туризм

Как на русском севере создают аналог паломнической тропы святого Иакова

Forbes
Исследование показало, что экспрессия приводит к лучшей поддержке от партнера Исследование показало, что экспрессия приводит к лучшей поддержке от партнера

Как способ выражения эмоций влияет на поддержку от романтических партнеров

Inc.
Новый хозяин золота Абрамовича: кто покупает 40% Highland Gold Новый хозяин золота Абрамовича: кто покупает 40% Highland Gold

Что известно о новом игроке на золотодобывающем рынке и активах

Forbes
От Марса до квантовой физики: 11 книг для любителей научной фантастики От Марса до квантовой физики: 11 книг для любителей научной фантастики

Что ждет человечество в будущем? Фантасты размышляют в своих книгах

Maxim
Кишечную палочку перевели на питание метанолом Кишечную палочку перевели на питание метанолом

Ученые вывели кишечную палочку, способную использовать метанол в качестве пищи

N+1
Как понять, что у вас пищевая непереносимость Как понять, что у вас пищевая непереносимость

Непредсказуемая реакция желудка на пищу имеет вполне научное объяснение

GQ
Картрайта – расчленили, Макки – зарезали мечом: самые жуткие убийства рэперов Картрайта – расчленили, Макки – зарезали мечом: самые жуткие убийства рэперов

Насильственная смерть – частое явление в хип-хоп-культуре

Cosmopolitan
Фитнес-подсказки Фитнес-подсказки

Как начать тренироваться, если ни разу в жизни не занимался спортом

Здоровье
Почему мы отдаем свою жизнь в руки гадалок Почему мы отдаем свою жизнь в руки гадалок

По какой причине успешные, здравомыслящие люди вдруг отправляются к гадалкам?

Psychologies
Что такое Что такое

Стоит ли убирать веселые кеды и покупать солидные вещи? И если да, то когда?

Cosmopolitan
От бадибэга до байта: гид по рэп-сленгу, после которого можно сразу залетать на баттл От бадибэга до байта: гид по рэп-сленгу, после которого можно сразу залетать на баттл

Я приготовил бадибэги всем ноунеймам, кто нас диссит

Playboy
Третья дверь Третья дверь

Секретный код успеха богатейших людей мира

kiozk originals
Как стать красавицей Как стать красавицей

Умеешь ли ты быть красивой?

Cosmopolitan
Юлия Доманова: Как маме найти время на себя, если дома грудной ребенок Юлия Доманова: Как маме найти время на себя, если дома грудной ребенок

Как организовать время так, чтобы посвящать себе не менее четырех часов в сутки

СНОБ
Почему в мире так мало левшей: кто виноват и что делать Почему в мире так мало левшей: кто виноват и что делать

Почему человек изначально рождается правшой или левшой?

Популярная механика
«Годы ушли»: Почему женщин заставляют поверить, что все лучшее — в прошлом? «Годы ушли»: Почему женщин заставляют поверить, что все лучшее — в прошлом?

Социум по-прежнему пытается навязать женщинам лживые стандарты

Psychologies
КПП “Мерседеса” сорвала план солдата из США по угону немецкого такси КПП “Мерседеса” сорвала план солдата из США по угону немецкого такси

Военный из США попытался угнать “Мерседес” таксиста, но не справился с его КПП

Популярная механика
Место, где больше 100 лет собираются самые влиятельные люди США для странных ритуалов Место, где больше 100 лет собираются самые влиятельные люди США для странных ритуалов

Что скрывает таинственная Богемская роща?

Maxim
Сделать громче: 6 веб-радио, о которых вы могли не знать Сделать громче: 6 веб-радио, о которых вы могли не знать

Подборка неочевидных веб-радио

Seasons of life
Космический туризм: что нужно узнать и сделать перед  рейсом к звездам Космический туризм: что нужно узнать и сделать перед  рейсом к звездам

«Космический туризм» раздел постоянно обновляющихся новостей

Популярная механика
Какого цвета будет растительность на других планетах Какого цвета будет растительность на других планетах

Выявлен эволюционный принцип, управляющий организмами, питающимися светом

Популярная механика
Генерал по лицею Генерал по лицею

Седой генерал – директор Царскосельского лицея

Дилетант
Cамые быстрые машины 2020 года — от Tesla Roadster до Devel Sixteen Cамые быстрые машины 2020 года — от Tesla Roadster до Devel Sixteen

Эти тачки способны на многое

Playboy
Забытый суперкар Cizeta V16T: обогнать Lamborghini и умереть Забытый суперкар Cizeta V16T: обогнать Lamborghini и умереть

Что будет, если бывшие спецы из Lamborghini построят свой собственный суперкар?

Популярная механика
Мой остров Харлов Мой остров Харлов

Царство птиц — остров Харлов в Баренцевом море

Наука и жизнь
Ребенок к школе готов? Ребенок к школе готов?

Младшеклассникам и их родителям посвящается

Домашний Очаг
Неожиданные предметы, которые побывали на Луне Неожиданные предметы, которые побывали на Луне

На Луне побывали, например, непочатая бутылка бренди и молоток

Maxim
«Эта штука летела за мной». ГИБДД фиксирует нарушения дронами «Эта штука летела за мной». ГИБДД фиксирует нарушения дронами

Как полиция использует беспилотники и насколько это законно?

РБК
Укол ценой два миллиона: что происходит с лекарствами от спинальной мышечной атрофии Укол ценой два миллиона: что происходит с лекарствами от спинальной мышечной атрофии

Почему лекарства от спинальной мышечной атрофии такие дорогие?

N+1
Открыть в приложении