Отрывок из книги «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

N+1Наука

«От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

Сколько времени уходит на разработку лекарств? Почему далеко не каждая удачная идея превращается в таблетки? В книге «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера» (издательство «Дискурс») биофизик, доктор биологических наук Григорий Никифорович описывает тернистый путь, который проходят новые препараты. Оргкомитет премии «Просветитель» включил эту книгу в «длинный список» из 24 книг, среди которых будут выбраны финалисты и лауреаты премии. N + 1 предлагает своим читателям ознакомиться с отрывком, в котором рассказывается о концепции биологически активной конформации и о том, почему сведения о пространственных структурах рецепторов означали революцию в драг-дизайне.

Самая интересная конформация

Вот уже несколько раз упоминалось, что у активных аналогов пептидов циклизация закрепляет «правильную» трехмерную структуру. Именно эта конформация узнается молекулами, с которыми пептиды связываются — рецепторами, — в результате чего запускается каскад биохимических реакций, который приводит к тому или иному физиологическому эффекту. Поэтому знание «правильной» конформации данного пептида очень важно для направленного драг-дизайна.

Драг-дизайнеры поняли это давно и даже заблаговременно дали название такой конформации: биологически активная, или конформация на рецепторе (receptor-bound). Выяснить пространственное строение биоактивной конформации данного пептида можно, сравнив наборы возможных трехмерных структур нескольких активных и неактивных аналогов: у всех активных аналогов в них найдется биоактивная конформация, а у неактивных она будет отсутствовать. Из-за гибкости коротких пептидных цепочек в растворе экспериментальные методы, дающие представление лишь об усредненных структурах аналогов, здесь не подойдут. Остаются методы теоретические — конформационные расчеты.

И поскольку такая технология в нашей группе была налажена, модели биологически активных конформаций энкефалина, ангиотензина и других пептидов не заставили себя ждать. Тогда мы базировались в основном в Риге, в Институте органического синтеза, и наши коллеги, пептидные химики активно использовали эти модели для синтеза новых аналогов. Во многих случаях — но не всегда — им сопутствовал успех. Расчетные модели с предсказаниями тех же конформаций для тех же пептидов появились и за рубежом; по большей части — но, опять-таки, не всегда — они совпадали с нашими.

Сама же концепция расчета биоактивной конформации пептида с помощью сравнения наборов низкоэнергетических структур активных и неактивных его аналогов вызвала большой интерес и широко утвердилась. На нашу первую статью на эту тему в журнале FEBS Letters (в 1978 году одолеть бюрократические барьеры в Латвии оказалось легче, чем в Белоруссии) откликнулись многие исследователи со всего мира. В те времена ознакомиться с текстом статьи можно было, прислав автору просьбу выслать оттиск — не по электронной, а по обычной почте. Таких запросов пришло более двухсот; мы повесили на стене карту мира и отмечали на ней адреса, откуда они были отправлены — из Европы, США, Австралии, Азии, Южной Америки и даже из Африки. О том, чтобы самим побывать в этих местах, нам, провинциалам, нечего было и мечтать.

Концепция концепцией — но прямого эксперимента, подтверждающего, что именно благодаря конформации пептид выбирает взаимодействие с тем или иным специфическим рецептором, поставлено не было. Мы провели его только через несколько лет, когда я работал уже в Сент-Луисе. Первые четыре аминокислоты заинтересовавшего нас линейного семичленного пептида напоминали последовательность энкефалина, а о фрагменте, состоящем из четырех последних аминокислот (фрагменты пересекались), было известно, что он обладает эффектом холецистокинина, пептида, регулирующего выброс желчи в кишечник. В положениях 2 и 5 этого пептида разместили неприродные аминокислоты; тем не менее он прочно связывался с рецепторами холецистокинина, не обращая внимания на опиоидные рецепторы, с которыми взаимодействует энкефалин. Но как только боковые цепи в положениях 2 и 5 чуть-чуть модифицировали и замкнули валентную связь между ними, получившееся циклическое соединение столь же прочно связалось с опиоидными рецепторами, игнорируя рецепторы холецистокинина. При этом по химическому строению линейный пептид от циклического отличался минимально: лишь одна функциональная группировка была заменена на другой атом.

Разумеется, до того как планировать синтез нового пептида, конформационные расчеты подтвердили, что цикл 2–5 способен принять пространственную структуру, подобную предсказанной ранее биологически активной конформации энкефалина. Вообще, эта работа еще раз продемонстрировала необходимость тесного сотрудничества расчетчиков, химиков и биологов из разных лабораторий и даже разных стран. Впрочем, слово «даже» тут неуместно: ведь нет науки белорусской, латышской, российской или американской — наука едина и только единой и может существовать. В данном случае расчеты и химический синтез были проведены у нас в Вашингтонском университете Сент-Луиса; там же, но на другой кафедре, прошла часть биологических испытаний; а остальные испытания осуществлялись в Канаде (Монреальский университет) и Франции (Университет в Монпелье). При этом участники руководствовались не меркантильными интересами — разве что возможностью опубликовать совместную статью, — а научным любопытством и, хотелось бы думать, взаимной симпатией.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

«Следующие 500 лет: Как подготовить человека к жизни на других планетах» «Следующие 500 лет: Как подготовить человека к жизни на других планетах»

Зачем превращать одни клетки в другие

N+1
Как определить размер груди Как определить размер груди

Как узнать ваш размер груди и как пользоваться таблицей размеров

Cosmopolitan
Культурный виноград появился на Сардинии больше трех тысяч лет назад Культурный виноград появился на Сардинии больше трех тысяч лет назад

Самый ранний культурный виноград выращивали на Сардинии

N+1
Голодный бунт: зачем голодает Кремневая долина и почему это опасно Голодный бунт: зачем голодает Кремневая долина и почему это опасно

Как на самом деле работает голод?

РБК
Это не то,что вы подумали: страпонтен, клитория, епитрахиль — слова, за которые вам не должно быть стыдно Это не то,что вы подумали: страпонтен, клитория, епитрахиль — слова, за которые вам не должно быть стыдно

О словах, за которые вам не должно быть стыдно, пусть и звучат они забавно

ТехИнсайдер
7 лучших фильмов Шона Коннери, не считая роли агента 007 7 лучших фильмов Шона Коннери, не считая роли агента 007

Давай посмотрим, что у Бонда было прекрасного, когда он выходил из своего образа

Maxim
5 одиозных дизайнеров, зарабатывающих миллионы, несмотря на армию хейтеров 5 одиозных дизайнеров, зарабатывающих миллионы, несмотря на армию хейтеров

Дизайнеры, для которых плохая репутация не стала препятствием на пути к успеху

Cosmopolitan
Билли Айлиш — главная звезда поколения Z. Публикуем фрагмент первой полной биографии певицы Билли Айлиш — главная звезда поколения Z. Публикуем фрагмент первой полной биографии певицы

Фрагмент из первой полной биографии Билли Айлиш

Esquire
Что такое поколения истребителей и откуда это понятие взялось Что такое поколения истребителей и откуда это понятие взялось

Почему среди специалистов в авиационной отрасли нет единого стандарта?

Популярная механика
9 режиссеров, которые облажались в первый день съемок 9 режиссеров, которые облажались в первый день съемок

Иногда первопричиной проблем становится самый главный человек на площадке

Maxim
Вопросы пола Вопросы пола

Выбираем экологичное и безопасное напольное покрытие

Лиза
Фильм «Неистовый»: не хамите никому в пробке, а то нарветесь на злобного Рассела Кроу Фильм «Неистовый»: не хамите никому в пробке, а то нарветесь на злобного Рассела Кроу

«Неистовый» обнажает свой месседж очень быстро и даже в какой-то степени наивно

GQ
Екатерина Манжула Екатерина Манжула

Урбанистика нового типа пришла в Ленинградскую область

Собака.ru
Сонный паралич: что это на самом деле и как справиться с ночным кошмаром Сонный паралич: что это на самом деле и как справиться с ночным кошмаром

Что такое сонный паралич, в чем его причины, и почему его так любят режиссеры

РБК
Чтобы полюбить себя, важно выстроить личные границы Чтобы полюбить себя, важно выстроить личные границы

Что нам мешает выстраивать личные границы и почему это настолько важно?

Psychologies
«Армия плюс»: (не)видимые бойцы бодипозитивного фронта «Армия плюс»: (не)видимые бойцы бодипозитивного фронта

«Толстый»? «Полный»? «Крупный»? Лучше спросить об этом самого человека

Psychologies
Нарушения сна: симптомы, причины, лечение Нарушения сна: симптомы, причины, лечение

Какие бывают нарушения сна, как их распознать и как с ними бороться

Cosmopolitan
Меняем картридж: какая продукция ударит по карману Меняем картридж: какая продукция ударит по карману

На чем не стоит экономить при обслуживании оргтехники дома и в офисе

Популярная механика
«Слабоумие и отвага». Как построить совместный бизнес с подругой и пережить пандемию «Слабоумие и отвага». Как построить совместный бизнес с подругой и пережить пандемию

Как энергия партнерства спасает в кризис

Forbes
Место на карте: долина реки Бикин Место на карте: долина реки Бикин

Долина реки Бикин — место, где сохранились леса доледникового периода

Культура.РФ
«Папа говорил, что девушка должна быть стройной» «Папа говорил, что девушка должна быть стройной»

Певица Юлия Lauta рассказала «ДО» свою историю борьбы с анорексией и булимией

Домашний Очаг
Эффект Люцифера: почему в белорусских изоляторах жестоко издевались над задержанными протестующими Эффект Люцифера: почему в белорусских изоляторах жестоко издевались над задержанными протестующими

Как и почему обычные люди превращаются в жестоких надзирателей?

Forbes
10 режиссеров, которых открыл ММКФ 10 режиссеров, которых открыл ММКФ

Вспоминаем вклад противоречивого смотра в новейшую историю кино

Esquire
Ради всего святого, поймайте меня: маньяк, который хотел, чтобы его нашли Ради всего святого, поймайте меня: маньяк, который хотел, чтобы его нашли

Помадный маньяк умолял полицию отыскать и схватить его

Cosmopolitan
Уроки пандемии. Как компании и их сотрудники будут привыкать к новым реалиям бизнеса Уроки пандемии. Как компании и их сотрудники будут привыкать к новым реалиям бизнеса

Предприниматели пытаются приспособиться к новым реалиям ведения бизнеса

Forbes
ВПЧ: важные факты о вакцинации ВПЧ: важные факты о вакцинации

В чем только не обвиняют вакцину от ВПЧ. Где правда?

Лиза
Потратили $310 тысяч на домен, который не пригодился: история неудачного ребрендинга американской компании ConvertKit Потратили $310 тысяч на домен, который не пригодился: история неудачного ребрендинга американской компании ConvertKit

Как неосторожно выбранное для компании имя может повлечь горы проблем

VC.RU
Как правильно собирать пазлы из любого количества деталей Как правильно собирать пазлы из любого количества деталей

Теперь тебе будет чем заняться на случай нового карантина

Maxim
Герои в масках Герои в масках

Как фильтры изменили стандарты красоты

Cosmopolitan
Каких чудовищ вы встретите в новом сериале «Страна Лавкрафта» Каких чудовищ вы встретите в новом сериале «Страна Лавкрафта»

Людоеды, маньяки и полтергейсты – ничто, по сравнению с расистами

GQ
Открыть в приложении