Отрывок из книги «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

N+1Наука

«От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

Сколько времени уходит на разработку лекарств? Почему далеко не каждая удачная идея превращается в таблетки? В книге «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера» (издательство «Дискурс») биофизик, доктор биологических наук Григорий Никифорович описывает тернистый путь, который проходят новые препараты. Оргкомитет премии «Просветитель» включил эту книгу в «длинный список» из 24 книг, среди которых будут выбраны финалисты и лауреаты премии. N + 1 предлагает своим читателям ознакомиться с отрывком, в котором рассказывается о концепции биологически активной конформации и о том, почему сведения о пространственных структурах рецепторов означали революцию в драг-дизайне.

Самая интересная конформация

Вот уже несколько раз упоминалось, что у активных аналогов пептидов циклизация закрепляет «правильную» трехмерную структуру. Именно эта конформация узнается молекулами, с которыми пептиды связываются — рецепторами, — в результате чего запускается каскад биохимических реакций, который приводит к тому или иному физиологическому эффекту. Поэтому знание «правильной» конформации данного пептида очень важно для направленного драг-дизайна.

Драг-дизайнеры поняли это давно и даже заблаговременно дали название такой конформации: биологически активная, или конформация на рецепторе (receptor-bound). Выяснить пространственное строение биоактивной конформации данного пептида можно, сравнив наборы возможных трехмерных структур нескольких активных и неактивных аналогов: у всех активных аналогов в них найдется биоактивная конформация, а у неактивных она будет отсутствовать. Из-за гибкости коротких пептидных цепочек в растворе экспериментальные методы, дающие представление лишь об усредненных структурах аналогов, здесь не подойдут. Остаются методы теоретические — конформационные расчеты.

И поскольку такая технология в нашей группе была налажена, модели биологически активных конформаций энкефалина, ангиотензина и других пептидов не заставили себя ждать. Тогда мы базировались в основном в Риге, в Институте органического синтеза, и наши коллеги, пептидные химики активно использовали эти модели для синтеза новых аналогов. Во многих случаях — но не всегда — им сопутствовал успех. Расчетные модели с предсказаниями тех же конформаций для тех же пептидов появились и за рубежом; по большей части — но, опять-таки, не всегда — они совпадали с нашими.

Сама же концепция расчета биоактивной конформации пептида с помощью сравнения наборов низкоэнергетических структур активных и неактивных его аналогов вызвала большой интерес и широко утвердилась. На нашу первую статью на эту тему в журнале FEBS Letters (в 1978 году одолеть бюрократические барьеры в Латвии оказалось легче, чем в Белоруссии) откликнулись многие исследователи со всего мира. В те времена ознакомиться с текстом статьи можно было, прислав автору просьбу выслать оттиск — не по электронной, а по обычной почте. Таких запросов пришло более двухсот; мы повесили на стене карту мира и отмечали на ней адреса, откуда они были отправлены — из Европы, США, Австралии, Азии, Южной Америки и даже из Африки. О том, чтобы самим побывать в этих местах, нам, провинциалам, нечего было и мечтать.

Концепция концепцией — но прямого эксперимента, подтверждающего, что именно благодаря конформации пептид выбирает взаимодействие с тем или иным специфическим рецептором, поставлено не было. Мы провели его только через несколько лет, когда я работал уже в Сент-Луисе. Первые четыре аминокислоты заинтересовавшего нас линейного семичленного пептида напоминали последовательность энкефалина, а о фрагменте, состоящем из четырех последних аминокислот (фрагменты пересекались), было известно, что он обладает эффектом холецистокинина, пептида, регулирующего выброс желчи в кишечник. В положениях 2 и 5 этого пептида разместили неприродные аминокислоты; тем не менее он прочно связывался с рецепторами холецистокинина, не обращая внимания на опиоидные рецепторы, с которыми взаимодействует энкефалин. Но как только боковые цепи в положениях 2 и 5 чуть-чуть модифицировали и замкнули валентную связь между ними, получившееся циклическое соединение столь же прочно связалось с опиоидными рецепторами, игнорируя рецепторы холецистокинина. При этом по химическому строению линейный пептид от циклического отличался минимально: лишь одна функциональная группировка была заменена на другой атом.

Разумеется, до того как планировать синтез нового пептида, конформационные расчеты подтвердили, что цикл 2–5 способен принять пространственную структуру, подобную предсказанной ранее биологически активной конформации энкефалина. Вообще, эта работа еще раз продемонстрировала необходимость тесного сотрудничества расчетчиков, химиков и биологов из разных лабораторий и даже разных стран. Впрочем, слово «даже» тут неуместно: ведь нет науки белорусской, латышской, российской или американской — наука едина и только единой и может существовать. В данном случае расчеты и химический синтез были проведены у нас в Вашингтонском университете Сент-Луиса; там же, но на другой кафедре, прошла часть биологических испытаний; а остальные испытания осуществлялись в Канаде (Монреальский университет) и Франции (Университет в Монпелье). При этом участники руководствовались не меркантильными интересами — разве что возможностью опубликовать совместную статью, — а научным любопытством и, хотелось бы думать, взаимной симпатией.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

«История богатства на Западе. Как боги среди людей» «История богатства на Западе. Как боги среди людей»

Как технические инновации приводили к богатству и высокому статусу

N+1
Чудо на газоне: невероятный матч, на котором сборная Англии проиграла сборной США Чудо на газоне: невероятный матч, на котором сборная Англии проиграла сборной США

Историей «самого шокирующего футбольного матча» в истории человечества

Maxim
Царь ненастоящий! Царь ненастоящий!

Почему ученые отвергли гипотезу об идентификации останков Филиппа II

N+1
Моделирование указало на две звезды в прошлом Солнечной системы Моделирование указало на две звезды в прошлом Солнечной системы

Солнце в прошлом могло находиться в двойной системе со звездой той же массы

N+1
Что такое калланетика и помогает ли она похудеть: 9 упражнений Что такое калланетика и помогает ли она похудеть: 9 упражнений

Эффективный комплекс упражнений для укрепления мышц, которые можно делать дома

РБК
Чингисы Чингисы

Новый княжеский род Чингисов появился в России на закате империи, в XIX веке

Дилетант
Приливы при климаксе: в чем причина, что делать и как облегчить свое состояние Приливы при климаксе: в чем причина, что делать и как облегчить свое состояние

Как облегчить свое состояние и какие варианты лечения есть при приливах

Cosmopolitan
Вопрос психологу: что такое кризис среднего возраста и как его пережить? Вопрос психологу: что такое кризис среднего возраста и как его пережить?

Об эмоциональном состоянии, связанном с переоценкой жизненного опыта

Esquire
6 моделей брюк, которые визуально укорачивают и полнят ноги — говорим им 6 моделей брюк, которые визуально укорачивают и полнят ноги — говорим им

Неправильные брюки могут сделать твои ноги визуально более короткими и крупными

Cosmopolitan
Кто делает одежду с полумесяцами, в которой ходят Бейонсе и Изабель Юппер Кто делает одежду с полумесяцами, в которой ходят Бейонсе и Изабель Юппер

Полумесяц — самый вирусный принт 2020 года

РБК
Человек — единое целое: как наше настроение ведет к физическим травмам Человек — единое целое: как наше настроение ведет к физическим травмам

Как эмоциональное состояние проявляется в теле и чем может помочь остеопатия

Psychologies
Собчак и инста-мамы: 15 блогеров, которые зарабатывают больше всех в Instagram Собчак и инста-мамы: 15 блогеров, которые зарабатывают больше всех в Instagram

Кто больше всего зарабатывает на рекламе в российском Instagram?

Forbes
Доктор в плюсе: зачем сервис с инвестициями «Яндекса» объединился с лидером рынка телемедицины Доктор в плюсе: зачем сервис с инвестициями «Яндекса» объединился с лидером рынка телемедицины

Чем важно объединение «МК Доктор рядом» и сервиса Doc+?

Forbes
17 лучших фильмов о серийных убийцах за всю историю 17 лучших фильмов о серийных убийцах за всю историю

Достойные и проверенные временем фильмы о серийных убийствах

Esquire
Картрайта – расчленили, Макки – зарезали мечом: самые жуткие убийства рэперов Картрайта – расчленили, Макки – зарезали мечом: самые жуткие убийства рэперов

Насильственная смерть – частое явление в хип-хоп-культуре

Cosmopolitan
Как отбелить зубы: лучшие профессиональные и домашние методы Как отбелить зубы: лучшие профессиональные и домашние методы

Как добиться белоснежной улыбки? Читайте в материале

Cosmopolitan
Как работает бортовой компьютер в «Яндекс.Драйве», как он обновляется и появится ли в нём реклама Как работает бортовой компьютер в «Яндекс.Драйве», как он обновляется и появится ли в нём реклама

Чем интересна новая версия бортовых компьютеров в «Яндекс.Драйв»

VC.RU
От уролога до адвоката: как TikTok становится площадкой для экспертов От уролога до адвоката: как TikTok становится площадкой для экспертов

Как и зачем в TikTok пришли преподаватели, врачи и адвокаты

РБК
Я у себя не лучшая: 3 главных врага высокой самооценки Я у себя не лучшая: 3 главных врага высокой самооценки

Любить себя ни за что — цель, к которой должна стремиться каждая

Cosmopolitan
На чём зарабатывает «бесплатный» мобильный оператор Danycom, от которого МТС и «Мегафон» требуют 1,3 млрд рублей На чём зарабатывает «бесплатный» мобильный оператор Danycom, от которого МТС и «Мегафон» требуют 1,3 млрд рублей

Чем именно занимается мобильный оператор Danycom?

VC.RU
«Мы не смогли сказать старшему сыну, что у его братишки рак» «Мы не смогли сказать старшему сыну, что у его братишки рак»

Как правильно вести себя, если у одного из детей нашли страшное заболевание?

Psychologies
Слизь шейки матки выборочно расшевелила сперматозоиды Слизь шейки матки выборочно расшевелила сперматозоиды

Отбор подходящих сперматозоидов происходит уже в половых путях женщины

N+1
4 заблуждения о том, кто такой лидер 4 заблуждения о том, кто такой лидер

Кто такой лидер на самом деле, как им стать и надо ли

Psychologies
Гости из будущего Гости из будущего

Говорящий холодильник, духовка с Интернетом и многое другое

Лиза
Как ошибаются камеры ГИБДД: разбор неоднозначных ситуаций Как ошибаются камеры ГИБДД: разбор неоднозначных ситуаций

Что делать, если вам пришел странный штраф

РБК
Нарушения сна: симптомы, причины, лечение Нарушения сна: симптомы, причины, лечение

Какие бывают нарушения сна, как их распознать и как с ними бороться

Cosmopolitan
Биологи объяснили появление маскулинизированных X-хромосом Биологи объяснили появление маскулинизированных X-хромосом

И создали модель внутригеномных конфликтов

N+1
Золотые промыслы в Восточной Сибири Золотые промыслы в Восточной Сибири

Как добывалось золото в Восточной Сибири, и сколько за то получали добытчики

Вокруг света
«Наконец-то я седею!» и другие приятные возрастные изменения «Наконец-то я седею!» и другие приятные возрастные изменения

Может ли старение приносить удовольствие?

Psychologies
Температуру ферми-газа научились измерять без разрушения состояния Температуру ферми-газа научились измерять без разрушения состояния

Физики разработали новый способ измерения температуры ферми-газа

N+1
Открыть в приложении