Отрывок из книги «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

N+1Наука

«От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

Сколько времени уходит на разработку лекарств? Почему далеко не каждая удачная идея превращается в таблетки? В книге «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера» (издательство «Дискурс») биофизик, доктор биологических наук Григорий Никифорович описывает тернистый путь, который проходят новые препараты. Оргкомитет премии «Просветитель» включил эту книгу в «длинный список» из 24 книг, среди которых будут выбраны финалисты и лауреаты премии. N + 1 предлагает своим читателям ознакомиться с отрывком, в котором рассказывается о концепции биологически активной конформации и о том, почему сведения о пространственных структурах рецепторов означали революцию в драг-дизайне.

Самая интересная конформация

Вот уже несколько раз упоминалось, что у активных аналогов пептидов циклизация закрепляет «правильную» трехмерную структуру. Именно эта конформация узнается молекулами, с которыми пептиды связываются — рецепторами, — в результате чего запускается каскад биохимических реакций, который приводит к тому или иному физиологическому эффекту. Поэтому знание «правильной» конформации данного пептида очень важно для направленного драг-дизайна.

Драг-дизайнеры поняли это давно и даже заблаговременно дали название такой конформации: биологически активная, или конформация на рецепторе (receptor-bound). Выяснить пространственное строение биоактивной конформации данного пептида можно, сравнив наборы возможных трехмерных структур нескольких активных и неактивных аналогов: у всех активных аналогов в них найдется биоактивная конформация, а у неактивных она будет отсутствовать. Из-за гибкости коротких пептидных цепочек в растворе экспериментальные методы, дающие представление лишь об усредненных структурах аналогов, здесь не подойдут. Остаются методы теоретические — конформационные расчеты.

И поскольку такая технология в нашей группе была налажена, модели биологически активных конформаций энкефалина, ангиотензина и других пептидов не заставили себя ждать. Тогда мы базировались в основном в Риге, в Институте органического синтеза, и наши коллеги, пептидные химики активно использовали эти модели для синтеза новых аналогов. Во многих случаях — но не всегда — им сопутствовал успех. Расчетные модели с предсказаниями тех же конформаций для тех же пептидов появились и за рубежом; по большей части — но, опять-таки, не всегда — они совпадали с нашими.

Сама же концепция расчета биоактивной конформации пептида с помощью сравнения наборов низкоэнергетических структур активных и неактивных его аналогов вызвала большой интерес и широко утвердилась. На нашу первую статью на эту тему в журнале FEBS Letters (в 1978 году одолеть бюрократические барьеры в Латвии оказалось легче, чем в Белоруссии) откликнулись многие исследователи со всего мира. В те времена ознакомиться с текстом статьи можно было, прислав автору просьбу выслать оттиск — не по электронной, а по обычной почте. Таких запросов пришло более двухсот; мы повесили на стене карту мира и отмечали на ней адреса, откуда они были отправлены — из Европы, США, Австралии, Азии, Южной Америки и даже из Африки. О том, чтобы самим побывать в этих местах, нам, провинциалам, нечего было и мечтать.

Концепция концепцией — но прямого эксперимента, подтверждающего, что именно благодаря конформации пептид выбирает взаимодействие с тем или иным специфическим рецептором, поставлено не было. Мы провели его только через несколько лет, когда я работал уже в Сент-Луисе. Первые четыре аминокислоты заинтересовавшего нас линейного семичленного пептида напоминали последовательность энкефалина, а о фрагменте, состоящем из четырех последних аминокислот (фрагменты пересекались), было известно, что он обладает эффектом холецистокинина, пептида, регулирующего выброс желчи в кишечник. В положениях 2 и 5 этого пептида разместили неприродные аминокислоты; тем не менее он прочно связывался с рецепторами холецистокинина, не обращая внимания на опиоидные рецепторы, с которыми взаимодействует энкефалин. Но как только боковые цепи в положениях 2 и 5 чуть-чуть модифицировали и замкнули валентную связь между ними, получившееся циклическое соединение столь же прочно связалось с опиоидными рецепторами, игнорируя рецепторы холецистокинина. При этом по химическому строению линейный пептид от циклического отличался минимально: лишь одна функциональная группировка была заменена на другой атом.

Разумеется, до того как планировать синтез нового пептида, конформационные расчеты подтвердили, что цикл 2–5 способен принять пространственную структуру, подобную предсказанной ранее биологически активной конформации энкефалина. Вообще, эта работа еще раз продемонстрировала необходимость тесного сотрудничества расчетчиков, химиков и биологов из разных лабораторий и даже разных стран. Впрочем, слово «даже» тут неуместно: ведь нет науки белорусской, латышской, российской или американской — наука едина и только единой и может существовать. В данном случае расчеты и химический синтез были проведены у нас в Вашингтонском университете Сент-Луиса; там же, но на другой кафедре, прошла часть биологических испытаний; а остальные испытания осуществлялись в Канаде (Монреальский университет) и Франции (Университет в Монпелье). При этом участники руководствовались не меркантильными интересами — разве что возможностью опубликовать совместную статью, — а научным любопытством и, хотелось бы думать, взаимной симпатией.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

«Джеймс Уэбб» рассмотрел звездные скопления в далеком аналоге зародыша Млечного Пути «Джеймс Уэбб» рассмотрел звездные скопления в далеком аналоге зародыша Млечного Пути

Телескоп рассмотрел звездные скопления в галактике-аналоге Млечного Пути

N+1
Зачем Telfar открыли предзаказ на свои самые популярные сумки Зачем Telfar открыли предзаказ на свои самые популярные сумки

Купить тоут Telfar невозможно – их дропы разлетаются быстрее, чем у Supreme

GQ
Древние люди появились в Европе почти 2 миллиона лет назад Древние люди появились в Европе почти 2 миллиона лет назад

Дата появления древних людей в Европе отодвинулась на полмиллиона лет

ТехИнсайдер
Путешествие длиной в жизнь Путешествие длиной в жизнь

Уроки, которые я выучил за 15 лет руководства компанией Walt Disney Company

kiozk originals
Как уговорить близкого с зависимостью обратиться за помощью: 6 верных шагов Как уговорить близкого с зависимостью обратиться за помощью: 6 верных шагов

Пошаговый план действий для родственников человека с зависимостью

Psychologies
Физики предложили кодировать кубиты котами Шредингера Физики предложили кодировать кубиты котами Шредингера

Физики создали устойчивые к потерям кубиты на основе котов Шредингера

N+1
Рафаэль без нас: чем запомнилась выставка «Raffaello 1520-1483» в Риме Рафаэль без нас: чем запомнилась выставка «Raffaello 1520-1483» в Риме

Чем выставка «Raffaello 1520-1483» запомнилась посетителям

Forbes
Нос с горбинкой, маленькая грудь и еще 6 признаков истинных аристократок Нос с горбинкой, маленькая грудь и еще 6 признаков истинных аристократок

Посмотри: может, ты обладаешь чертами, свойственными когда-то знатным дамам?

Cosmopolitan
Темное зеркало, детский гроб и жуткий клоун: экспонаты музея паранормального Темное зеркало, детский гроб и жуткий клоун: экспонаты музея паранормального

В этом музее ты сможешь подружиться с проклятой куклой

Cosmopolitan
Что будет после? Что будет после?

Дилан Спроус: у меня были очень привлекательные партнеры по фильму

OK!
Возвращение русского плиозавра Возвращение русского плиозавра

Куда можно отправиться, чтобы прикоснуться к миру гигантских рептилий древности

Популярная механика
Что смотреть: Санкт-Петербург в кино Что смотреть: Санкт-Петербург в кино

Все дороги творческих людей таинственным образом ведут в Санкт-Петербург

Seasons of life
Страсть ушла, пришла зрелость: как с возрастом меняется любовь Страсть ушла, пришла зрелость: как с возрастом меняется любовь

Как выглядит зрелая любовь и что с ней делать?

VOICE
5 эффективных упражнений от отеков и морщин под глазами — показывает тренер 5 эффективных упражнений от отеков и морщин под глазами — показывает тренер

Учимся держать в тонусе кожу вокруг глаз и выглядеть отлично даже в стрессе

Cosmopolitan
Немного Лавкрафта, биохакеры и детектив о маньяке: какие сериалы стоит смотреть в августе Немного Лавкрафта, биохакеры и детектив о маньяке: какие сериалы стоит смотреть в августе

Все лучшее от Netflix, HBO, Start.ru и «Амедиатеки»

Forbes
Джоанна Розенблюм: «Не нужно храбриться, если хочется плакать» Джоанна Розенблюм: «Не нужно храбриться, если хочется плакать»

Что делать, если всё рушится? Советы клинического психолога

Здоровье
#гардероб: почему Тайка Вайтити — самый модный режиссер #гардероб: почему Тайка Вайтити — самый модный режиссер

Как фирменная ирония Тайки Вайтити проявляется в выборе вещей

РБК
Самый большой суп Самый большой суп

Что же такое минестроне?

Огонёк
Пойти по дорогам Ломоносова: как в Архангельской области развивают деревенский туризм Пойти по дорогам Ломоносова: как в Архангельской области развивают деревенский туризм

Как на русском севере создают аналог паломнической тропы святого Иакова

Forbes
Джон Ирвинг: Дорога тайн Джон Ирвинг: Дорога тайн

Две истории жизни Хуана Диего. Одна из глав

СНОБ
Просто о сложном. Что такое ШРУС Просто о сложном. Что такое ШРУС

Эти шарниры медленно завоевывали мир

4x4 Club
Красный цвет в интерьере: пробудите разум и чувства Красный цвет в интерьере: пробудите разум и чувства

Красные стены могут способствовать позитивным изменениям в жизни

Psychologies
Лето, жара, инфекция Лето, жара, инфекция

Какие заболевания подстерегают нас летом и как себя обезопасить?

Лиза
Место на карте: плато Путорана Место на карте: плато Путорана

История загадочного плато Путорана

Культура.РФ
Астрономы нашли холодный молекулярный газ в галактическом ветре Млечного Пути Астрономы нашли холодный молекулярный газ в галактическом ветре Млечного Пути

Молекулярный газ исходит из центра Галактики с облаками атомарного водорода

N+1
10 фишек Windows 95, которые мы используем до сих пор 10 фишек Windows 95, которые мы используем до сих пор

Многие решения из Windows 95 стали стандартными для всех последующих ОС

Популярная механика
У вас было трудное детство? Вопрос дня У вас было трудное детство? Вопрос дня

Влияет ли трудное детство руководителя на взаимоотношения в коллективе?

СНОБ
Родные не близкие Родные не близкие

Как быть, если родственники тебя совсем не понимают?

Лиза
История одной песни: «Распутин» Boney M. История одной песни: «Распутин» Boney M.

Шлягер, который мгновенно запретили угадай в какой стране

Maxim
Богемные выходные: Променад по подмосковным усадьбам Богемные выходные: Променад по подмосковным усадьбам

Чтобы насладиться спокойствием и историей, необязательно уезжать далеко

Seasons of life
Открыть в приложении