Каким образом клеточное «топливо» становится нейромедиатором?

Наука и жизньНаука

Двойная жизнь АТФ: и «батарейка», и нейромедиатор

Сергей Козловский, Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г. Б. Елякова.

Джеффри Бёрнсток в лаборатории в Мельбурне, Австралия, около 1969 года. Фото из статьи: Abbracchio M. P., Jacobson K. A., Müller C. E. et al. Professor Dr. Geoffrey Burnstock (1929—2020). Purinergic Signalling 16, 137—149 (2020). https://doi.org/10.1007/s11302-020-09709-y.

Посвящаю статью памяти Джеффри Бёрнстока (1929—2020), человека, который открыл вторую «профессию» аденозинтрифосфата.

Об аденозинтрифосфорной кислоте, или аденозинтрифосфате (АТФ), одной из самых важных молекул в нашем организме, наверное, слышали все. Чаще всего АТФ рассматривается как универсальное топливо для многочисленных «молекулярных машин» и реакций в наших клетках. Без него сама жизнь в том виде, в котором она есть сейчас, была бы невозможна. Но вне клетки у АТФ есть и другая роль — способствовать передаче нервных импульсов. Каким же образом клеточное «топливо» становится нейромедиатором?

Изначально источником АТФ служил лишь процесс гликолиза — бескислородного окисления глюкозы в цитоплазме. Такой способ оказался неэффективным и мог снабжать энергией лишь доядерные организмы — прокариоты. Появление в клетках верных вассалов — митохондрий позволило вывести производство АТФ на качественно новый уровень и получать его в недостижимых ранее количествах. В митохондриях это происходит при помощи цикла Кребса. Благодаря окислительному фосфорилированию, протекающему в этих органеллах, и клеточному дыханию возникло всё многоклеточное биоразнообразие. АТФ в клетках стало много. За сутки общее количество расходуемого и вновь синтезируемого этого вещества в нашем теле исчисляется килограммами.

Более удивительным оказалось то, что и молекула АТФ, и «топливные отходы», получающиеся в результате разрыва фосфатных связей, — часть обширного сигнального аппарата. Эта древняя система сигнализации охватывает весь организм и запускает сложные клеточные процессы. Она сообщает нам, когда идти спать, и она же заставляет нас кричать от боли. Находясь на службе клеточного иммунитета, она может как спасти организм от инфекции, так и привести к гибели клеток, став причиной множества воспалительных заболеваний. Более того, АТФ напрямую участвует в регуляции нашей нервной деятельности и служит эффективным нейромедиатором. Однако далеко не сразу эта функция стала очевидной. Чтобы её обнаружить, потребовались годы усердной работы и исключительное упрямство одного исследователя.

Аденозинтрифосфат (АТФ) — «батарейка» всех клеточных процессов, состоящая из пуринового основания аденина, сахара рибозы и трёх остатков фосфорной кислоты, которые хранят в своих связях внушительное количество потенциальной энергии.

Открытие Бёрнстока, в которое не хотели верить

В начале 1960-х годов британский нейробиолог Джеффри Бёрнсток совершил открытие. Пребывая в Австралии, он исследовал возбуждение гладкой мускулатуры кишечника морской свинки при помощи электрического тока. В то время появились новые электрохимические методы и учёному не терпелось их опробовать на практике. Ему хотелось проверить, как гладкая мускулатура будет реагировать на ток в условиях полной блокировки всех известных нервных рецепторов в данном срезе ткани. Нейробиологи лишние рецепторы обычно блокируют нейротоксинами, которыми нас снабдила сама эволюция в лице ядовитых растений и животных (ну, и заодно химиков-синтетиков), и потом изучают те, что остались рабочими. Бёрнсток обработал ткань синтетическим нейротоксином 6-гидроксидофамином и накачал её атропином.

Далее он ввёл электрод и простимулировал ткань коротким электрическим импульсом. Ожидалось, что гладкая мускулатура неотвратимо сократится, однако ничего подобного не произошло. Какая-то неведомая сила противодействовала импульсам тока и запускала процессы, мешающие сокращению. На записях электрических сигналов наблюдалась выраженная гиперполяризация, а мышцы расслаблялись даже при серии таких импульсов.

На счастье, в тот момент Бёрнсток работал с аспирантом из Японии, который использовал свои связи на родине и достал для исследователя тетродотоксин из рыбы фугу. Этот токсин известен тем, что может блокировать нервную проводимость и, как пробка, затыкать натриевые каналы. Однако он не лишает гладкую мускулатуру способности сокращаться (см. статью моего однокурсника Антона Кротова «Тетродотоксин: история превращения яда в лекарство», «Наука и жизнь» № 7, 2017 г.). Смертоносное вещество было также принято Бёрнстоком в работу.

После его применения реакция на электрический разряд наконец стала такой, какой ожидалась — гиперполяризация пропала, а мышцы сократились. Вывод был очевиден: в нервах гладкой мускулатуры кишечника присутствовали неизвестные рецепторы, которые противодействовали сокращению и тормозили нервный импульс. Начался усиленный поиск вещества, которое могло бы служить активатором этих новых загадочных рецепторов.

Искомый нейромедиатор должен был удовлетворять ряду стандартных критериев. Испробованные нейропептиды, моноамины и аминокислоты не удовлетворяли им. Как это часто бывает, подсказки лежали под ногами. Дело в том, что задолго до работы Джеффри Бёрнстока множество исследователей уже натыкались на странное воздействие внеклеточных пуринов на сердечную мышцу и кровеносные сосуды, но не придали этому большого значения. Например, нобелевский лауреат, американский биохимик венгерского происхождения Альберт Сент-Дьёрдьи — тот самый, что впервые выделил витамин С (практически одновременно с Чарльзом Кингом), — также провёл фундаментальные исследования мышечного сокращения. В своей работе 1929 года Сент-Дьёрдьи отметил, что введение пуриновых соединений в кровь животным влияло на их сердечный ритм. Позже, в 1959 году, Памела Холтон (Великобритания) замечала, что АТФ выделяется при стимуляции нервов в ушных артериях кролика и ведёт к расслаблению стенок сосудов. Однако ни один, ни другая не пошли в своих рассуждениях дальше и не узнали, насколько глубока «кроличья нора».

Вооружившись этими знаниями и проведя ряд опытов, Бёрнсток со своим коллегой Дэвидом Сэтчеллом доказали, что АТФ действительно активирует как стимулирующие, так и тормозящие эффекты в разных типах тканей организма. Свои результаты учёные опубликовали в 1970 году в «British Journal of Pharmacology». Тогда уже стало известно о внеклеточных ферментах, способных расщеплять АТФ. Поэтому Бёрнсток выбрал АТФ на роль нейромедиатора для открытых им рецепторов и выдвинул гипотезу о пуринергической передаче сигнала. Слово «пуринергическая» придумал сам Бёрнсток. Рецепторы, связанные с этим типом передачи сигнала, позже стали называть пуринергическими, или пуринорецепторами.

Вернувшись в Англию, учёный столкнулся с недоверием со стороны коллег. В то время был популярен так называемый принцип Дейла. В нём утверждалось, что один нейрон может осуществлять передачу сигнала при помощи только одного нейротрансмиттера (например ацетилхолина) и уж никак не при помощи нескольких разных. К слову, сам Генри Дейл, английский физиолог, лауреат Нобелевской премии, имел в виду немного другое, но кто его слушал? Всем казалось маловероятным, что вездесущая молекула, источник энергии клеток, может участвовать в тонких процессах регуляции нервной деятельности.

В 1972 году Бёрнсток опубликовал в журнале «Pharmacological Reviews» большую обзорную статью с гипотезой о пуринергических нейротрансмиттерах и их возможной совместной трансмиссии с другими рецепторами нейронов. Эта статья вызвала большой резонанс и стала причиной множества дебатов. В ней Джеффри Бёрнсток сетовал, что результаты его работ списывают на артефакты и ошибки эксперимента ввиду недостаточного научного авторитета его самого. Гипотеза Джеффри продолжала встречать сопротивление в научных кругах на протяжении почти двух десятков лет. Некоторые оппоненты заявляли, что по-святят жизнь разрушению пуринергической теории. Но исследователь не сдавался и упрямо продолжал работу. Следующим шагом предстояло выяснить, что же собой представляют рецепторы, которые могут активироваться сигнальными молекулами АТФ либо продуктами его распада (АТФ → аденозиндифосфат → аденозинмонофосфат → аденозин → аденин).

В те времена выделить и определить структуру этих рецепторов не представлялось возможным. Оставалось действовать на ощупь, то есть скрупулёзно копить данные и логически их сопоставлять. В 1978 году Бёрнстоку удалось выяснить опытным путём, что пуринергические рецепторы можно разделить на два семейства*, которые он назвал P1 и P2 (P — означает пуриновые).

* Говоря о «семействе рецепторов», подразумевают, что раньше (в эволюционно древние времена) эти рецепторы кодировались одним геном, но в результате генетической дупликации возникли его видоизменённые копии, благодаря которым появилось разнообразие родственных рецепторов. Такие белки обычно объединяются в одно семей-ство и сохраняют высокое сходство последовательности и структурной укладки, но могут выполнять разные функции. Это разнообразие особенно велико, если ген белка — ключевой в выживании и эволюции вида при естественном отборе. Например, яды актиний, змей и пауков накопили целые комбинаторные библиотеки из многочисленных видоизменённых копий одного гена какого-нибудь пептидного токсина. Произошло это в результате эволюционного поиска и адаптации яда к своим жертвам, устойчивость которых тоже не стояла на месте в процессе эволюции. Разнообразие же родственных пуринорецепторов для млекопитающих обусловливается усложнением организма и нервной системы в целом.

Это деление на семейства было условным и сделано исключительно по фармакологическим показателям. Рецепторы семей-ства P1 блокировались метилксантинами и активировались аденозином, в то время как члены семейства P2 в основном реагировали на АТФ, а метилксантины были над ними не властны. В 1985 году Бёрнсток установил, что P2-рецепторы можно поделить на два подсемейства — P2X и P2Y. Было это сделано, опять же, основываясь на их фармакологии и разной чувствительности к АТФ и его метиленовым производным.

Развитие методик молекулярного клонирования в начале 1990-х годов, наконец, приоткрыло завесу тайны над загадочными пуринорецепторами. Вначале были клонированы и охарактеризованы рецепторы P1, а потом дошла очередь и до P2. Бёрнстоку окончательно поверили. Исследователи со всего мира бросились изучать новые рецепторы, и количество публикаций на тему «пуринергическая передача сигнала» начало расти буквально в геометрической прогрессии.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

Метавселенные Метавселенные

Главная технология и тренд этого года – виртуальные вселенные, или метавселенные

Популярная механика
Жить стало лучше: почему некоторым афганцам нравится власть талибов Жить стало лучше: почему некоторым афганцам нравится власть талибов

Находятся и те, кому происходящее в Афганистане приходится очень даже по душе

Maxim
Клён? Нет, ликвидамбар Клён? Нет, ликвидамбар

Осенью особенно интересно путешествовать по старинным усадебным паркам

Наука и жизнь
Актерское мастерство Актерское мастерство

Гостевой дом в частном охотничьем хозяйстве недалеко от Москвы

AD
Одомашнивание: новый цикл Одомашнивание: новый цикл

До конца нынешнего десятилетия произойдет очередная революция

Популярная механика
«Я сплю только с женатыми». История женщины, ставшей серийной любовницей «Я сплю только с женатыми». История женщины, ставшей серийной любовницей

Гвинет Ли после смерти мужа от рака стала «серийной» любовницей

Cosmopolitan
Тропическая гостья в Москве-реке Тропическая гостья в Москве-реке

Чудо природы в Москве-реке

Наука и жизнь
Мифы о браке: какие советы психологов не работают Мифы о браке: какие советы психологов не работают

Стереотипы о браке, в которые мы до сих пор верим

Cosmopolitan
Кровные и кровавые Кровные и кровавые

Как ошибки отцов и дедов приводили к войнам между их сыновьями и внуками

Дилетант
«Вежливенько побить, за руки держа»: какими были семейные традиции на Руси «Вежливенько побить, за руки держа»: какими были семейные традиции на Руси

У наших предков были критерии, определяющие, какая жена хороша, а какая нет

Cosmopolitan
Луи-Филипп: король баррикад и олигархов Луи-Филипп: король баррикад и олигархов

«Король-буржуа» оказался последним Бурбоном на троне Франции

Дилетант
«Уборщица»: автор «Бысстыжих» и Марго Робби сняли сериал об эмоциальном абьюзе «Уборщица»: автор «Бысстыжих» и Марго Робби сняли сериал об эмоциальном абьюзе

На Netflix вышел новый сериал с Маргарет Куэлли в главной роли

Forbes
Вы молекулы называете? Нет, просто переводим... Вы молекулы называете? Нет, просто переводим...

Может ли нейронная сеть правильно назвать химическое вещество по его формуле?

Наука и жизнь
Вверх по течению Вверх по течению

Безмятежный интерьер квартиры в пентхаусе московской новостройки

AD
Даосские женские практики для интимных мышц Даосские женские практики для интимных мышц

Даосская практика с нефритовым яйцом — кому она может быть полезна?

Psychologies
5 необъяснимых фактов о нашем мозге 5 необъяснимых фактов о нашем мозге

В этой статье MAXIM собрал 5 необъяснимых фактов о нашем мозге

Maxim
«Это вам не красивое кино». Женщина рассказала, как стала частным детективом «Это вам не красивое кино». Женщина рассказала, как стала частным детективом

Александра Квик уже год как бросила работу бухгалтера и стала частным детективом

Cosmopolitan
«Он сунул руку мне в штаны!» Маньяк домогался девушки, не стесняясь прохожих «Он сунул руку мне в штаны!» Маньяк домогался девушки, не стесняясь прохожих

Девушка столкнулась с домогательствами среди бела дня прямо в центре города

Cosmopolitan
9 недавних стихийных бедствий, вызванных изменением климата 9 недавних стихийных бедствий, вызванных изменением климата

Самых масштабные катастрофы, вызванные глобальным потеплением

Популярная механика
Не только «файф-о-клок»: все о традиции английского чаепития Не только «файф-о-клок»: все о традиции английского чаепития

Рассказываем об истории и основных правилах afternoon tea

Популярная механика
Этого водителям лучше не делать. Назван безобидный повод лишиться прав Этого водителям лучше не делать. Назван безобидный повод лишиться прав

Будет ли считаться оставлением места ДТП погоня за виновником аварии

РБК
Анастасия Вертинская: Анастасия Вертинская:

Анастасия Вертинская вспоминает свое детство и рассказывает о родителях

Караван историй
Внутри таштыкской погребальной куклы обнаружили останки взрослого мужчины Внутри таштыкской погребальной куклы обнаружили останки взрослого мужчины

Археологи исследовали погребальную куклу таштыкской культуры

N+1
Теснота нестихового ряда Теснота нестихового ряда

Игорь Гулин о поэзии Сергея Кулле

Weekend
Цифровая смерть: о чем стоит подумать пользователям соцсетей после сбоя Facebook Цифровая смерть: о чем стоит подумать пользователям соцсетей после сбоя Facebook

Привычные нам сервисы могут исчезнуть в любой момент

Forbes
Шесть шагов навстречу зиме Шесть шагов навстречу зиме

Как научить собственный организм противостоять климатическим нюансам

Здоровье
«Знакомься, это моя мама» - свидание вслепую закончилось у могилы «Знакомься, это моя мама» - свидание вслепую закончилось у могилы

Как романтическая встреча закончилась у могильного камня

Cosmopolitan
Эксперименты с волосами: тонирование волос после мелирования Эксперименты с волосами: тонирование волос после мелирования

Как покрасить мелированные волосы, чтобы получить красивый оттенок?

VOICE
Что делать, если нет скул? 8 примеров модного макияжа звезд с круглым лицом Что делать, если нет скул? 8 примеров модного макияжа звезд с круглым лицом

Как мейкап помогает в «рисовании» скул на круглом лице

VOICE
Хозяин тайги Хозяин тайги

Как иркутский миллиардер Николай Буйнов добывает нефть и газ в сибирской глуши

Forbes
Открыть в приложении