Есть ли вещества, которые могут содействовать здоровой адгезии при лечении рака?

Наука и жизньНаука

Есть контакт! От клеточной адгезии к нетоксичной терапии рака

Доктор биологических наук Ольга Бочарова (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина), доктор фармацевтических наук Наталья Пятигорская (Первый МГМУ им. И. М. Сеченова), доктор медицинских наук Иван Стилиди (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина).

…Ввиду краткости нашей жизни мы не можем позволить себе роскошь заниматься вопросами, не обещающими новых результатов. Л. Д. Ландау

Любая противораковая терапия чревата побочными эффектами, потому что под удар попадают не только раковые клетки, но и вполне здоровые. Побочные эффекты порой оказываются столь тяжелы, что практически сводят на нет противораковый успех. Львиная доля исследовательских усилий в этой области посвящена поиску нетоксичной терапии, которая была бы безвредной в отношении организма, его тканей и органов. Но, конечно, в отношении опухолевых клеток такая терапия должна оставаться очень токсичной и очень агрессивной.

Наш собственный иммунитет, если можно так сказать, практикует нетоксичную терапию. Патологические клетки, злокачественные или инфицированные, должны быть уничтожены. Одни из главных исполнителей здесь — специальные лимфоциты, называемые цитотоксическими. Цитотоксический лимфоцит вводит в патологическую клетку свои агрессивные соединения (интерфероны, ферменты, оксид азота NO, дофамин и т. п.), которые запускают программу клеточного самоуничтожения (апоптоз), и в итоге клетка аккуратно разрушается. Важно, что токсические вещества вводятся из лимфоцита непосредственно в больную клетку. Лимфоциты не выливают своё лекарство абы где в надежде, что оно рано или поздно доберётся до цели, — их агрессивные соединения не проходят системно по всему организму, как это бывает, например, при лечении химиопрепаратами. Действия лимфоцитов безвредны для организма, будучи агрессивными только в отношении аномальных клеток. Залог этого — непосредственный контакт между лимфоцитом и целевой клеткой, который обеспечивается сложным адгезионным аппаратом.

Адгезия между клетками при опухолевом росте

Около 50 лет назад группа учёных из Института экспериментальной онкологии в составе тогдашнего Всесоюзного онкологического научного центра Академии медицинских наук СССР (впоследствии переименованного в Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина) начала изучать адгезионные взаимодействия между клетками — в нормальной ткани, в опухолевой, а также в ткани, предрасположенной к опухолеобразованию. Клеточную адгезию нередко упрощают до прилипания или слипания клеток с субстратом или друг с другом. Однако это «прилипание» означает не просто механическую фиксацию, но и обмен специфическими сигналами, влияющими на состояние клеток. Ключевую роль в адгезии играют белки контактины-кадхерины. Было выявлено, что они повышают устойчивость ткани к злокачественному новообразованию, иными словами, подавляют рост опухолей. Сила сцепления между клетками (взаимная адгезивность) в ткани, обусловленная, вероятно, содержанием контактина в области межклеточного соединения, влияла на устойчивость ткани к опухолеобразованию*. Число высокоадгезивных участков в устойчивой ткани печени мышей оказалось в три раза больше, чем у мышей, предрасположенных к печёночным опухолям, что видно по электронной микроскопии.

* Маленков А. Г., Бочарова О. А., Модянова Е. А. Явление увеличения сил сцепления при межклеточном взаимодействии в эпителиальных тканях в раннем постнатальном периоде. Диплом на открытие № 330. Сборник кратких описаний открытий, внесённых в Государственный реестр открытий СССР // ГК по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР. М., ВНИИПИ, 1988, с. 30—31.

Межклеточные контакты гепатоцитов у мышей, устойчивых к гепатокарциномам (а) и предрасположенных к их возникновению (б). При экспериментальной попытке разъединить клетки они остаются соединёнными у мышей, устойчивых к опухолям, в отличие от мышей, предрасположенных к опухолям, что во многом обусловлено разницей в высокоадгезивных участках межклеточного соединения (помечены жёлтым).

Адгезия помогает клеткам оставаться в зрелом, дифференцированном состоянии. С помощью правильных адгезионных контактов клетки, так сказать, постоянно напоминают друг другу, чем они должны заниматься. Если контакт нарушен, клетка забывает про свои функции и пускается в пляс беспробудного размножения, то есть становится «асоциальной», опухолевой. На следующем этапе она теряет контактные молекулы, которые отвечают за взаимодействие с иммунитетом. Из-за этого цитотоксические лимфоциты, о которых говорилось выше, не могут состыковаться со злокачественными клетками**.

** Подробно об адгезионной динамике при злокачественном перерождении клеток рассказывается в статье: Бочарова О., Кучеряну В. Потеря контакта. Адгезия в биологии рака. «Наука и жизнь» № 2, 2023 г.

Контактные взаимодействия цитотоксического лимфоцита и опухолевой клетки

Дофамин запасается в гранулах CgB (где CgB — хромогранин В из семейства секреторных белков гранинов). Он способствует появлению на мембранах цитотоксических (CD8+) Т-лимфоцитов адгезионных белков из группы β2 лейкоцитарных интегринов — в данном случае LFA-1. Интегрин LFA-1 стимулирует появление на опухолевых клетках адгезионных контррецепторов ICAM-1. На своей клетке ICAM-1 активируют рецепторы дофамина DRD1, которые дополнительно стабилизируют межклеточный контакт через взаимодействие специальных белков (ICOS–ICOSL). Дополнительные взаимодействия способствуют тому, что дофамин выходит из CgB-гранул и отправляется в опухолевую клетку вместе с гамма-интерфероном (IFNγ) и ферментами гранзимами через канал, образованный белком перфорином (который тоже синтезируется в лимфоците). Все эти соединения стимулируют активность CASP3 — фермента из группы каспаз, управляющих апоптозом, или программой клеточного самоуничтожения. Как результат, опухолевая клетка погибает. (Стрелочки и плюсы на рисунке указывают на активирующие-стимулирующие взаимодействия.) Так дофамин способствует контактным взаимодействиям между цитотоксическими лимфоцитами и опухолевыми клетками и, будучи сам токсическим веществом для опухолевых клеток, помогает их целенаправленно уничтожать.

Адгезионный аппарат существует не сам по себе. На него влияют биохимические, клеточные, физиологические процессы, которые, на сторонний взгляд, не должны иметь никакого отношения к межклеточному сцеплению. Например, дофамин «в миру» известен преимущественно как нейромедиатор, который используется в мозговых центрах, отвечающих за эмоциональную, мотивационную и двигательную сферы. Но кроме этого центрального дофамина есть дофамин периферический, основные запасы которого содержатся в тромбоцитах и лимфоцитах. Дофамин лимфоцитов способствует их миграции в опухоль и помогает им войти в контакт с опухолевыми клетками. А для самих опухолевых клеток дофамин является своего рода токсином, который подавляет их деление и развитие питающих их сосудов. Иными словами, дофамин играет довольно важную роль в иммуноадгезионных механизмах, обеспечивающих целенаправленную борьбу иммунных клеток с патологическими. При этом периферический дофамин зависит от центрального.

В связи с дофаминовыми механизмами мы неизбежно приходим к проблемам хронического стресса и старения, которые, среди прочего, бьют по дофаминергическим нейронам мозга. Потеря дофаминергических нейронов в мозге сказывается на периферическом дофамине со всеми вытекающими последствиями для клеточной адгезии***. Известно, что вероятность очень многих онкозаболеваний повышается с возрастом, то же самое говорят про хронический стресс. Значимую роль здесь играют возрастные и стрессовые адгезионные аномалии, возникающие в том числе из-за проблем с дофамином. Если мы поможем клеткам поддерживать в порядке их адгезионные механизмы, то, во-первых, сама ткань начнёт лучше сопротивляться появлению опухолей, во-вторых, иммунная система будет эффективнее истреблять опасные клетки, если они всё-таки появятся. Однако в поиске таких адгезиостимулирующих и адгезиокорректирующих инструментов нужно учитывать большой комплекс явлений, связанных с нервной системой и иммунитетом, со старением и стрессом.

*** См. статью: Бочарова О., Кучеряну В. Дофамин, старение, стресс и рак. «Наука и жизнь» № 2, 2021 г.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

6 пород кошек, самых простых в уходе 6 пород кошек, самых простых в уходе

Рассказываем про лучших кошек для чайников: с кем меньше возни и больше радости

Maxim
Откуда берется сексофобия и как от нее избавиться: 2 способа Откуда берется сексофобия и как от нее избавиться: 2 способа

Как избавиться от неприятных мыслей об интимной близости?

Psychologies
Биология на рубеже веков, или Сто лет тому вперед Биология на рубеже веков, или Сто лет тому вперед

Биология в 1900-х годах по темпам своего развития ничуть не отставала от физики

Знание – сила
Итоги царствования Александра III Итоги царствования Александра III

Железный царь: как Александр III усилил Россию и избежал войн?

Знание – сила
Конкурс страшных рассказов: Конкурс страшных рассказов:

Рассказ о семье, смерти и пчёлах: как девочка стала королевой одной ячейки

VOICE
Белковое изобилие Белковое изобилие

Белковые батончики, коктейли, протеиновые добавки популярны. Но безопасны ли?

Здоровье
Передел Европы Передел Европы

Демонстрации неколебимого единства и согласия в Потсдаме явно не получилось

Дилетант
Ученые обнаружили, что на самом деле сделало Марс красным Ученые обнаружили, что на самом деле сделало Марс красным

Краснота Марса вызвана не сухим ржавоподобным гематитом, как считалось ранее

Inc.
Себя посмотреть Себя посмотреть

Самые важные открытия, которые я сделал, связаны с кухней родного края

Bones
«Ростки насилия есть в каждом из нас». Психотерапевт Елена Миськова об абьюзе «Ростки насилия есть в каждом из нас». Психотерапевт Елена Миськова об абьюзе

Елена Миськова о двойных стандартах, идеалах и способах противостоять абьюзу

СНОБ
«Дорожная карта» для наблюдений за погодой «Дорожная карта» для наблюдений за погодой

Минсельхоз совместно с Росгидрометом планируют развивать систему метеостанций

Агроинвестор
Дача мечты Дача мечты

Превратили типовой и уже выстроенный каркасный дом в уютную, стильную дачу

Идеи Вашего Дома
Масло Масло

Им не испортишь кашу. Повара его обожают, а врачи недолюбливают

Здоровье
Анна Тыщецкая Анна Тыщецкая

Директор ВШЭ в Петербурге Анна Тыщецкая превращает город в центр знаний

Собака.ru
Сильные стороны Сильные стороны

Знакомство с моторной яхтой Cranchi Sessantadue 62 верфи Cranchi Yachts

Y Magazine
«Засветиться» в инфополе и почаще выходить из дома: как быстро завести знакомства в новой профессии «Засветиться» в инфополе и почаще выходить из дома: как быстро завести знакомства в новой профессии

Как создать полезные связи в условиях ограниченной очной коммуникации?

Inc.
От сердца к сердцу От сердца к сердцу

Какой путь Ани Лорак и Исаак Виджраку проделали навстречу друг другу

OK!
Банная философия Банная философия

Баня как путь к очищению: истории и практики из Красной Поляны

Seasons of life
Аппетит приходит вовремя Аппетит приходит вовремя

Испытываете чувство вины по поводу своего пищевого поведения?

RR Люкс.Личности.Бизнес.
Петр Тодоровский: Изменить жизнь можно, а вот изменить себя крайне трудно Петр Тодоровский: Изменить жизнь можно, а вот изменить себя крайне трудно

Петр Тодоровский о непростом пути в кинематограф

Ведомости
Мясная альтернатива Мясная альтернатива

Не все повара умеют работать с альтернативными стейками. В чем секреты ремесла?

Bones
Остаться в минусе Остаться в минусе

Можно ли составить теорию заговора из технологии, обещающей вечную жизнь?

Правила жизни
Кавказские бородачи Кавказские бородачи

Одна из визитных карточек Кавказа — орлы или грифы. Но разве только они?!

Наука и жизнь
Расписание света Расписание света

«Дом и виноград» — арт-пространство, где на входе выдают домашние тапочки

Seasons of life
Судный день Судный день

Вызвали в суд в качестве присяжной? Осторожнее, это могут быть мошенники

Лиза
Черная или белая? Черная или белая?

Зависть... Что же это за чувство такое и нужно ли с ним бороться?

Добрые советы
Александр Мохов: «Табаков научил меня, что все рождается в любви» Александр Мохов: «Табаков научил меня, что все рождается в любви»

Мы не знаем, что нас прославит, — роль Гамлета, Треплева или... бедного Йорика

Коллекция. Караван историй
Зубастые красавицы Зубастые красавицы

Острые зубы, складки на шее, шрамы украшают женщину

Вокруг света
Когда пушки человеческих эмоций молчат Когда пушки человеческих эмоций молчат

Как выглядел бы мир, если бы все сомнительное объяснялось бы безумием

Правила жизни
Режим признан нелетным Режим признан нелетным

Почему закрываются ЭПР по тестированию дронов в регионах России

Ведомости
Открыть в приложении