Есть ли вещества, которые могут содействовать здоровой адгезии при лечении рака?

Наука и жизньНаука

Есть контакт! От клеточной адгезии к нетоксичной терапии рака

Доктор биологических наук Ольга Бочарова (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина), доктор фармацевтических наук Наталья Пятигорская (Первый МГМУ им. И. М. Сеченова), доктор медицинских наук Иван Стилиди (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина).

…Ввиду краткости нашей жизни мы не можем позволить себе роскошь заниматься вопросами, не обещающими новых результатов. Л. Д. Ландау

Любая противораковая терапия чревата побочными эффектами, потому что под удар попадают не только раковые клетки, но и вполне здоровые. Побочные эффекты порой оказываются столь тяжелы, что практически сводят на нет противораковый успех. Львиная доля исследовательских усилий в этой области посвящена поиску нетоксичной терапии, которая была бы безвредной в отношении организма, его тканей и органов. Но, конечно, в отношении опухолевых клеток такая терапия должна оставаться очень токсичной и очень агрессивной.

Наш собственный иммунитет, если можно так сказать, практикует нетоксичную терапию. Патологические клетки, злокачественные или инфицированные, должны быть уничтожены. Одни из главных исполнителей здесь — специальные лимфоциты, называемые цитотоксическими. Цитотоксический лимфоцит вводит в патологическую клетку свои агрессивные соединения (интерфероны, ферменты, оксид азота NO, дофамин и т. п.), которые запускают программу клеточного самоуничтожения (апоптоз), и в итоге клетка аккуратно разрушается. Важно, что токсические вещества вводятся из лимфоцита непосредственно в больную клетку. Лимфоциты не выливают своё лекарство абы где в надежде, что оно рано или поздно доберётся до цели, — их агрессивные соединения не проходят системно по всему организму, как это бывает, например, при лечении химиопрепаратами. Действия лимфоцитов безвредны для организма, будучи агрессивными только в отношении аномальных клеток. Залог этого — непосредственный контакт между лимфоцитом и целевой клеткой, который обеспечивается сложным адгезионным аппаратом.

Адгезия между клетками при опухолевом росте

Около 50 лет назад группа учёных из Института экспериментальной онкологии в составе тогдашнего Всесоюзного онкологического научного центра Академии медицинских наук СССР (впоследствии переименованного в Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина) начала изучать адгезионные взаимодействия между клетками — в нормальной ткани, в опухолевой, а также в ткани, предрасположенной к опухолеобразованию. Клеточную адгезию нередко упрощают до прилипания или слипания клеток с субстратом или друг с другом. Однако это «прилипание» означает не просто механическую фиксацию, но и обмен специфическими сигналами, влияющими на состояние клеток. Ключевую роль в адгезии играют белки контактины-кадхерины. Было выявлено, что они повышают устойчивость ткани к злокачественному новообразованию, иными словами, подавляют рост опухолей. Сила сцепления между клетками (взаимная адгезивность) в ткани, обусловленная, вероятно, содержанием контактина в области межклеточного соединения, влияла на устойчивость ткани к опухолеобразованию*. Число высокоадгезивных участков в устойчивой ткани печени мышей оказалось в три раза больше, чем у мышей, предрасположенных к печёночным опухолям, что видно по электронной микроскопии.

* Маленков А. Г., Бочарова О. А., Модянова Е. А. Явление увеличения сил сцепления при межклеточном взаимодействии в эпителиальных тканях в раннем постнатальном периоде. Диплом на открытие № 330. Сборник кратких описаний открытий, внесённых в Государственный реестр открытий СССР // ГК по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР. М., ВНИИПИ, 1988, с. 30—31.

Межклеточные контакты гепатоцитов у мышей, устойчивых к гепатокарциномам (а) и предрасположенных к их возникновению (б). При экспериментальной попытке разъединить клетки они остаются соединёнными у мышей, устойчивых к опухолям, в отличие от мышей, предрасположенных к опухолям, что во многом обусловлено разницей в высокоадгезивных участках межклеточного соединения (помечены жёлтым).

Адгезия помогает клеткам оставаться в зрелом, дифференцированном состоянии. С помощью правильных адгезионных контактов клетки, так сказать, постоянно напоминают друг другу, чем они должны заниматься. Если контакт нарушен, клетка забывает про свои функции и пускается в пляс беспробудного размножения, то есть становится «асоциальной», опухолевой. На следующем этапе она теряет контактные молекулы, которые отвечают за взаимодействие с иммунитетом. Из-за этого цитотоксические лимфоциты, о которых говорилось выше, не могут состыковаться со злокачественными клетками**.

** Подробно об адгезионной динамике при злокачественном перерождении клеток рассказывается в статье: Бочарова О., Кучеряну В. Потеря контакта. Адгезия в биологии рака. «Наука и жизнь» № 2, 2023 г.

Контактные взаимодействия цитотоксического лимфоцита и опухолевой клетки

Дофамин запасается в гранулах CgB (где CgB — хромогранин В из семейства секреторных белков гранинов). Он способствует появлению на мембранах цитотоксических (CD8+) Т-лимфоцитов адгезионных белков из группы β2 лейкоцитарных интегринов — в данном случае LFA-1. Интегрин LFA-1 стимулирует появление на опухолевых клетках адгезионных контррецепторов ICAM-1. На своей клетке ICAM-1 активируют рецепторы дофамина DRD1, которые дополнительно стабилизируют межклеточный контакт через взаимодействие специальных белков (ICOS–ICOSL). Дополнительные взаимодействия способствуют тому, что дофамин выходит из CgB-гранул и отправляется в опухолевую клетку вместе с гамма-интерфероном (IFNγ) и ферментами гранзимами через канал, образованный белком перфорином (который тоже синтезируется в лимфоците). Все эти соединения стимулируют активность CASP3 — фермента из группы каспаз, управляющих апоптозом, или программой клеточного самоуничтожения. Как результат, опухолевая клетка погибает. (Стрелочки и плюсы на рисунке указывают на активирующие-стимулирующие взаимодействия.) Так дофамин способствует контактным взаимодействиям между цитотоксическими лимфоцитами и опухолевыми клетками и, будучи сам токсическим веществом для опухолевых клеток, помогает их целенаправленно уничтожать.

Адгезионный аппарат существует не сам по себе. На него влияют биохимические, клеточные, физиологические процессы, которые, на сторонний взгляд, не должны иметь никакого отношения к межклеточному сцеплению. Например, дофамин «в миру» известен преимущественно как нейромедиатор, который используется в мозговых центрах, отвечающих за эмоциональную, мотивационную и двигательную сферы. Но кроме этого центрального дофамина есть дофамин периферический, основные запасы которого содержатся в тромбоцитах и лимфоцитах. Дофамин лимфоцитов способствует их миграции в опухоль и помогает им войти в контакт с опухолевыми клетками. А для самих опухолевых клеток дофамин является своего рода токсином, который подавляет их деление и развитие питающих их сосудов. Иными словами, дофамин играет довольно важную роль в иммуноадгезионных механизмах, обеспечивающих целенаправленную борьбу иммунных клеток с патологическими. При этом периферический дофамин зависит от центрального.

В связи с дофаминовыми механизмами мы неизбежно приходим к проблемам хронического стресса и старения, которые, среди прочего, бьют по дофаминергическим нейронам мозга. Потеря дофаминергических нейронов в мозге сказывается на периферическом дофамине со всеми вытекающими последствиями для клеточной адгезии***. Известно, что вероятность очень многих онкозаболеваний повышается с возрастом, то же самое говорят про хронический стресс. Значимую роль здесь играют возрастные и стрессовые адгезионные аномалии, возникающие в том числе из-за проблем с дофамином. Если мы поможем клеткам поддерживать в порядке их адгезионные механизмы, то, во-первых, сама ткань начнёт лучше сопротивляться появлению опухолей, во-вторых, иммунная система будет эффективнее истреблять опасные клетки, если они всё-таки появятся. Однако в поиске таких адгезиостимулирующих и адгезиокорректирующих инструментов нужно учитывать большой комплекс явлений, связанных с нервной системой и иммунитетом, со старением и стрессом.

*** См. статью: Бочарова О., Кучеряну В. Дофамин, старение, стресс и рак. «Наука и жизнь» № 2, 2021 г.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

Трофейные мозги Трофейные мозги

Вернер Гейзенберг и другие ученые: более ценны, чем десять немецких дивизий

Дилетант
Рынок захлебнулся маслом Рынок захлебнулся маслом

Кризис перепроизводства в масложировой отрасли говорит о системных просчетах

Монокль
Биология на рубеже веков, или Сто лет тому вперед Биология на рубеже веков, или Сто лет тому вперед

Биология в 1900-х годах по темпам своего развития ничуть не отставала от физики

Знание – сила
Леди Гага от декаданса: как маркиза Луиза Казати стала королевой эпатажа Леди Гага от декаданса: как маркиза Луиза Казати стала королевой эпатажа

Как середине XX века итальянская аристократка стала Леди Гагой своего времени

Правила жизни
Почему люди пускают слюни во сне Почему люди пускают слюни во сне

Когда кто-то сладко спит, он может начать пускать слюни во сне! Но почему?

ТехИнсайдер
Тайны девятой непланеты Тайны девятой непланеты

12 отгадок о Плутоне

Weekend
Мили ненависти Мили ненависти

Попытка морской блокады Калининграда — однозначно трактуемый акт агрессии

Монокль
Держи баланс Держи баланс

Как продвинуться в карьере и при этом сохранить здоровье

Лиза
Анна Козлова: Жизнь всегда проигрывает, она все недокручивает Анна Козлова: Жизнь всегда проигрывает, она все недокручивает

Сценарист Анна Козлова об «Аутсорсе», жести и своём 1996-м

Ведомости
Из чего выгоднее всего делать самогон? Из чего выгоднее всего делать самогон?

Разбираем экономику домашней дистилляции

Maxim
Мечты вредят вашему здоровью Мечты вредят вашему здоровью

Говорят, мечтать не вредно. А что, если наоборот?

СНОБ
Москва дерется в перчатках Москва дерется в перчатках

Новый викторианский сериал Стивена Найта на ВВС One

Weekend
Дамы догоняют кавалеров: рынок франчайзинга близок к гендерному паритету Дамы догоняют кавалеров: рынок франчайзинга близок к гендерному паритету

Женщины фактически сравнялись с мужчинами на рынке франчайзинга

Forbes
Конкурс страшных рассказов: «Он будет только смотреть», София Баюн Конкурс страшных рассказов: «Он будет только смотреть», София Баюн

Рассказ о девушке, сбежавшей от насилия, и мистическом проклятии прошлого

VOICE
Базовый элемент Базовый элемент

История Джо Ди Маджо – легендарного игрока «Янкиз»

Ведомости
«Весёлый шмель гудит весеннюю тревогу…» «Весёлый шмель гудит весеннюю тревогу…»

Возрождение шмелиных семей происходит весной

Наука и жизнь
Свой подъезд к клиенту Свой подъезд к клиенту

Сколько стоят такси особого назначения

Деньги
Герберт Уэллс Герберт Уэллс

Уэллс всю жизнь пытался понять главные алгоритмы человеческой психологии

Дилетант
Рублевый поток Рублевый поток

Как изменилось сотрудничество России и ЕС в газовой сфере

Ведомости
«Олимпийская трасса в Сочи для российских скелетонистов как песочница» «Олимпийская трасса в Сочи для российских скелетонистов как песочница»

Владислав Семенов о доходах и достижениях скелетона в эпоху санкций

Ведомости
Юани и авось Юани и авось

Почему китайская валюта не заменила американскую на российском рынке

Деньги
Сапог — оружие богатыря Сапог — оружие богатыря

Cвязаны ли в действительности Илия Печерский и легендарный герой Илья Муромец?

Дилетант
«Русланы» уходят. Часть 1 «Русланы» уходят. Часть 1

История Ан-124 «Руслан» уходит во времена зарождения реактивной авиации

Наука и техника
Абдулла Артуев и Гатциев Ибрагим Абдулла Артуев и Гатциев Ибрагим

Абдулла Артуев и Гатциев Ибрагим — о токсичности моды и русском фото в мире

Собака.ru
Философия Паддингтона: «Откройте свой разум, и ноги последуют за ним» Философия Паддингтона: «Откройте свой разум, и ноги последуют за ним»

Как простой медведь из дремучего Перу оказался на обложках Esquire и Time Out

СНОБ
Две недели в середине лета: история о любви, абьюзе и смерти Две недели в середине лета: история о любви, абьюзе и смерти

Трогательный рассказ о насилии и любви, жизни и смерти

Psychologies
Всем сестрам – по серьгам Всем сестрам – по серьгам

Какие проблемы чаще всего возникают в наследственных спорах и как их решить?

Лиза
От эволюции к революции От эволюции к революции

Разговор о настоящем и будущем российского авиационного двигателестроения

Монокль
Абузусная головная боль: симптомы, причины и методы лечения Абузусная головная боль: симптомы, причины и методы лечения

Может ли головная боль стать сильнее, если пытаться её уменьшить?

ТехИнсайдер
Наталья Подольская и Владимир Пресняков: «20 лет вместе — это невероятная цифра» Наталья Подольская и Владимир Пресняков: «20 лет вместе — это невероятная цифра»

У нас очень много общего в мимике, жестах, даже в выражениях

Коллекция. Караван историй
Открыть в приложении