Есть ли вещества, которые могут содействовать здоровой адгезии при лечении рака?

Наука и жизньНаука

Есть контакт! От клеточной адгезии к нетоксичной терапии рака

Доктор биологических наук Ольга Бочарова (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина), доктор фармацевтических наук Наталья Пятигорская (Первый МГМУ им. И. М. Сеченова), доктор медицинских наук Иван Стилиди (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина).

…Ввиду краткости нашей жизни мы не можем позволить себе роскошь заниматься вопросами, не обещающими новых результатов. Л. Д. Ландау

Любая противораковая терапия чревата побочными эффектами, потому что под удар попадают не только раковые клетки, но и вполне здоровые. Побочные эффекты порой оказываются столь тяжелы, что практически сводят на нет противораковый успех. Львиная доля исследовательских усилий в этой области посвящена поиску нетоксичной терапии, которая была бы безвредной в отношении организма, его тканей и органов. Но, конечно, в отношении опухолевых клеток такая терапия должна оставаться очень токсичной и очень агрессивной.

Наш собственный иммунитет, если можно так сказать, практикует нетоксичную терапию. Патологические клетки, злокачественные или инфицированные, должны быть уничтожены. Одни из главных исполнителей здесь — специальные лимфоциты, называемые цитотоксическими. Цитотоксический лимфоцит вводит в патологическую клетку свои агрессивные соединения (интерфероны, ферменты, оксид азота NO, дофамин и т. п.), которые запускают программу клеточного самоуничтожения (апоптоз), и в итоге клетка аккуратно разрушается. Важно, что токсические вещества вводятся из лимфоцита непосредственно в больную клетку. Лимфоциты не выливают своё лекарство абы где в надежде, что оно рано или поздно доберётся до цели, — их агрессивные соединения не проходят системно по всему организму, как это бывает, например, при лечении химиопрепаратами. Действия лимфоцитов безвредны для организма, будучи агрессивными только в отношении аномальных клеток. Залог этого — непосредственный контакт между лимфоцитом и целевой клеткой, который обеспечивается сложным адгезионным аппаратом.

Адгезия между клетками при опухолевом росте

Около 50 лет назад группа учёных из Института экспериментальной онкологии в составе тогдашнего Всесоюзного онкологического научного центра Академии медицинских наук СССР (впоследствии переименованного в Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина) начала изучать адгезионные взаимодействия между клетками — в нормальной ткани, в опухолевой, а также в ткани, предрасположенной к опухолеобразованию. Клеточную адгезию нередко упрощают до прилипания или слипания клеток с субстратом или друг с другом. Однако это «прилипание» означает не просто механическую фиксацию, но и обмен специфическими сигналами, влияющими на состояние клеток. Ключевую роль в адгезии играют белки контактины-кадхерины. Было выявлено, что они повышают устойчивость ткани к злокачественному новообразованию, иными словами, подавляют рост опухолей. Сила сцепления между клетками (взаимная адгезивность) в ткани, обусловленная, вероятно, содержанием контактина в области межклеточного соединения, влияла на устойчивость ткани к опухолеобразованию*. Число высокоадгезивных участков в устойчивой ткани печени мышей оказалось в три раза больше, чем у мышей, предрасположенных к печёночным опухолям, что видно по электронной микроскопии.

* Маленков А. Г., Бочарова О. А., Модянова Е. А. Явление увеличения сил сцепления при межклеточном взаимодействии в эпителиальных тканях в раннем постнатальном периоде. Диплом на открытие № 330. Сборник кратких описаний открытий, внесённых в Государственный реестр открытий СССР // ГК по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР. М., ВНИИПИ, 1988, с. 30—31.

Межклеточные контакты гепатоцитов у мышей, устойчивых к гепатокарциномам (а) и предрасположенных к их возникновению (б). При экспериментальной попытке разъединить клетки они остаются соединёнными у мышей, устойчивых к опухолям, в отличие от мышей, предрасположенных к опухолям, что во многом обусловлено разницей в высокоадгезивных участках межклеточного соединения (помечены жёлтым).

Адгезия помогает клеткам оставаться в зрелом, дифференцированном состоянии. С помощью правильных адгезионных контактов клетки, так сказать, постоянно напоминают друг другу, чем они должны заниматься. Если контакт нарушен, клетка забывает про свои функции и пускается в пляс беспробудного размножения, то есть становится «асоциальной», опухолевой. На следующем этапе она теряет контактные молекулы, которые отвечают за взаимодействие с иммунитетом. Из-за этого цитотоксические лимфоциты, о которых говорилось выше, не могут состыковаться со злокачественными клетками**.

** Подробно об адгезионной динамике при злокачественном перерождении клеток рассказывается в статье: Бочарова О., Кучеряну В. Потеря контакта. Адгезия в биологии рака. «Наука и жизнь» № 2, 2023 г.

Контактные взаимодействия цитотоксического лимфоцита и опухолевой клетки

Дофамин запасается в гранулах CgB (где CgB — хромогранин В из семейства секреторных белков гранинов). Он способствует появлению на мембранах цитотоксических (CD8+) Т-лимфоцитов адгезионных белков из группы β2 лейкоцитарных интегринов — в данном случае LFA-1. Интегрин LFA-1 стимулирует появление на опухолевых клетках адгезионных контррецепторов ICAM-1. На своей клетке ICAM-1 активируют рецепторы дофамина DRD1, которые дополнительно стабилизируют межклеточный контакт через взаимодействие специальных белков (ICOS–ICOSL). Дополнительные взаимодействия способствуют тому, что дофамин выходит из CgB-гранул и отправляется в опухолевую клетку вместе с гамма-интерфероном (IFNγ) и ферментами гранзимами через канал, образованный белком перфорином (который тоже синтезируется в лимфоците). Все эти соединения стимулируют активность CASP3 — фермента из группы каспаз, управляющих апоптозом, или программой клеточного самоуничтожения. Как результат, опухолевая клетка погибает. (Стрелочки и плюсы на рисунке указывают на активирующие-стимулирующие взаимодействия.) Так дофамин способствует контактным взаимодействиям между цитотоксическими лимфоцитами и опухолевыми клетками и, будучи сам токсическим веществом для опухолевых клеток, помогает их целенаправленно уничтожать.

Адгезионный аппарат существует не сам по себе. На него влияют биохимические, клеточные, физиологические процессы, которые, на сторонний взгляд, не должны иметь никакого отношения к межклеточному сцеплению. Например, дофамин «в миру» известен преимущественно как нейромедиатор, который используется в мозговых центрах, отвечающих за эмоциональную, мотивационную и двигательную сферы. Но кроме этого центрального дофамина есть дофамин периферический, основные запасы которого содержатся в тромбоцитах и лимфоцитах. Дофамин лимфоцитов способствует их миграции в опухоль и помогает им войти в контакт с опухолевыми клетками. А для самих опухолевых клеток дофамин является своего рода токсином, который подавляет их деление и развитие питающих их сосудов. Иными словами, дофамин играет довольно важную роль в иммуноадгезионных механизмах, обеспечивающих целенаправленную борьбу иммунных клеток с патологическими. При этом периферический дофамин зависит от центрального.

В связи с дофаминовыми механизмами мы неизбежно приходим к проблемам хронического стресса и старения, которые, среди прочего, бьют по дофаминергическим нейронам мозга. Потеря дофаминергических нейронов в мозге сказывается на периферическом дофамине со всеми вытекающими последствиями для клеточной адгезии***. Известно, что вероятность очень многих онкозаболеваний повышается с возрастом, то же самое говорят про хронический стресс. Значимую роль здесь играют возрастные и стрессовые адгезионные аномалии, возникающие в том числе из-за проблем с дофамином. Если мы поможем клеткам поддерживать в порядке их адгезионные механизмы, то, во-первых, сама ткань начнёт лучше сопротивляться появлению опухолей, во-вторых, иммунная система будет эффективнее истреблять опасные клетки, если они всё-таки появятся. Однако в поиске таких адгезиостимулирующих и адгезиокорректирующих инструментов нужно учитывать большой комплекс явлений, связанных с нервной системой и иммунитетом, со старением и стрессом.

*** См. статью: Бочарова О., Кучеряну В. Дофамин, старение, стресс и рак. «Наука и жизнь» № 2, 2021 г.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

Цикличность большого взрыва Цикличность большого взрыва

Каков физический механизм Большого взрыва?

Наука и жизнь
Как коты меняют нашу жизнь Как коты меняют нашу жизнь

Подборка историй и фактов о вкладе мурчащих в развитие общества

Лиза
Лунный цветок Лунный цветок

Отправиться осенью в лес за красивыми растениями? Да!

Наука и жизнь
Отойдите, пожалуйста Отойдите, пожалуйста

Восемь типов людей, которым не стоит сочувствовать

Лиза
Темная история Темная история

Пигментация – не просто дефект кожи. Но как от нее избавиться?

Добрые советы
Пар над водой Пар над водой

Хаусбот, заметно отличающийся от всех остальных

Y Magazine
«Засветиться» в инфополе и почаще выходить из дома: как быстро завести знакомства в новой профессии «Засветиться» в инфополе и почаще выходить из дома: как быстро завести знакомства в новой профессии

Как создать полезные связи в условиях ограниченной очной коммуникации?

Inc.
Конкурс страшных рассказов: «Чуткая», Марина Бутусова Конкурс страшных рассказов: «Чуткая», Марина Бутусова

Рассказ о загадочных ночных превращениях мужа и странностях семейной жизни

VOICE
К торговым войнам приготовиться К торговым войнам приготовиться

Как взаимные заградительные пошлины США и Китая отразятся на мировых рынках

Монокль
Алина Алексеева: «Я не знаю, сложно ли быть смешной. Просто я такая, какая есть» Алина Алексеева: «Я не знаю, сложно ли быть смешной. Просто я такая, какая есть»

Ходит человек, ни одной интриги не может развести. Зачем ты сюда приехала?

Коллекция. Караван историй
Начальник или наставник? Начальник или наставник?

Законодатель впервые дал официальное определение наставничества. Что это значит?

Ведомости
Без обид Без обид

Почему возникает обида и как всё-таки её победить

Новый очаг
Город «злой» и город «добрый» Город «злой» и город «добрый»

Весной 1238 года «злой город» Козельск разозлил монголо-татар

Дилетант
Дерево, полное макарон Дерево, полное макарон

Эти деревья с плодами, похожими на макаронины, неизменно вызывают интерес

Наука и жизнь
В клетку сквозь столетия: история вечного принта В клетку сквозь столетия: история вечного принта

Клетка в моде: откуда появился этот принт и как он развивался?

Правила жизни
Инфляция: ниже 8% не будет Инфляция: ниже 8% не будет

Текущая инфляция постепенно замедляется, но это временное явление

Монокль
Фактор роста Фактор роста

Особенности факторных стратегий на российском финансовом рынке

Деньги
Маленькая вера Маленькая вера

Кэти Криштоп рассказала, что психология думает о конспирологии

Правила жизни
ИИ предсказывает столкновения нейтронных звезд ИИ предсказывает столкновения нейтронных звезд

Команда астрономов обучила нейросеть предсказывать столкновение нейтронных звезд

ТехИнсайдер
Выхожу из стресса Выхожу из стресса

Как повысить стрессоустойчивость: 8 работающих лайфхаков

Лиза
Вместе с семьёй Вместе с семьёй

Этот дом можно назвать воплощением мечты любого горожанина

Идеи Вашего Дома
Техника дошла Техника дошла

Changan Hunter Plus: пикап и самосвал соревнуются на рабочих местах

Автопилот
10 ситуаций, когда человеку нужен не психолог, а психиатр 10 ситуаций, когда человеку нужен не психолог, а психиатр

Как распознать, когда именно пора обратиться к психиатру?

Psychologies
Неустойчивость Рэлея — Плато заставила квантовую жидкость разделиться на капли Неустойчивость Рэлея — Плато заставила квантовую жидкость разделиться на капли

Физики увидели, как квантовая жидкость разделилась на несколько отдельных капель

N+1
Перерасти Землю Перерасти Землю

Заселить Луну и Марс – смелая мечта или реальная перспектива?

Вокруг света
Конкурс страшных рассказов: Конкурс страшных рассказов:

Рассказ о семье, смерти и пчёлах: как девочка стала королевой одной ячейки

VOICE
Женщины, которые нас вдохновляют: писательницы, руководительницы, исследовательницы, — о своих героинях Женщины, которые нас вдохновляют: писательницы, руководительницы, исследовательницы, — о своих героинях

Женщины поделились историями о тех, кто больше всего их вдохновляет

Psychologies
Груминг: что это такое и как авторитет и статус становятся инструментами насилия Груминг: что это такое и как авторитет и статус становятся инструментами насилия

Чем груминг отличается от растления или домогательства?

Psychologies
Черепахи научились приспосабливаться к теплеющему морю Черепахи научились приспосабливаться к теплеющему морю

Ученые показали, как морские черепахи реагируют на изменение климата

ТехИнсайдер
Шоу Трумена Шоу Трумена

Ксения Соколова — о любви и тайнах в детективе с самой собой в главной роли

RR Люкс.Личности.Бизнес.
Открыть в приложении